儿童早期社区获得性肺炎合并心肌损伤风险列线图模型的构建

张 元，罗 斐，刁娟娟

（1. 山东中医药大学，济南 250013；2. 山东中医药大学附属医院，济南 250011）

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是儿童最易罹患的感染性疾病之一［1］。CAP患儿占儿童住院总人数的24.5%～65.2%［2］，临床症状根据病因、年龄等因素而异［3］。多种病原体可导致CAP。流行病学调查发现，支原体感染患儿的数量近年来呈上升趋势，占儿童CAP的10%～30%［4］。CAP患儿常伴有循环系统、消化系统、神经系统等全身多系统并发症，及时减少并发症对有效治疗具有重要的意义。Zhou等［5］提出，由于儿童免疫系统不完善，心肌损伤是CAP最常见的肺外并发症，约30%的患儿甚至发展为严重的心血管损伤，心肌损伤继发的心力衰竭和心肌炎是儿童CAP导致死亡的最主要原因。因此，早期诊断和预防CAP患儿心肌损伤具有重要的临床意义。目前，心肌损伤的诊断主要依赖于肌酸激酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）［6-7］，然而cTnI和 CK-MB 的阳性表达率不是100%，二者皆在心肌损伤发生后才出现异常升高，缺乏临床前瞻性，对心肌损伤的预测效能有限［8-10］。这使得在早期病程中难以据此精准预防CAP儿童并发心肌损伤，因此，利用CAP病程早期即可获得的症状体征、检查检验评估预测发生心肌损伤的风险，从而在患病早期进行临床干预具有较高的研究价值，目前国内外相关研究甚少。

鉴于这些因素，为了实现对早期CAP患儿心肌损伤可能性的评估，本研究对山东中医药大学附属医院2018年1月至2022年3月CAP患儿及CAP患儿合并心肌损伤的临床特点和检查检验进行了系统全面的分析，开发并验证了一个列线图模型，该模型可帮助临床医生预测早期CAP患儿心肌损伤的风险，有益于该疾病的早期诊断与治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象和数据收集

经医院医学伦理委员会批准（伦理批准号［2020］009-KY），本研究记录了2018年1月至2022年3月山东中医药大学附属医院儿科病房CAP患儿和CAP合并心肌损伤患儿的病历资料。纳入标准：1）儿童符合CAP［11］和心肌损伤（CKMB＞25 U/L）［7］的诊断标准 ；2）临床资料完整。排除标准：1）使用呼吸机或伴有气胸、肺不张、胸腔积液、呼吸窘迫的重症CAP患儿；2）一个月内曾患有CAP外的感染性疾病。

根据既往发表的相关领域文章和科室医生的临床经验确定潜在的预测变量。使用Excel软件从患者病历资料中收集人口统计学、临床、实验室和影像学特征，输入以下变量：性别、最高体温、咳嗽类型、肺部听诊特征、早期胸片特征、痰量、肺外并发症（有无消化系统及神经系统等肺外合并症状）、白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、支原体感染、血氧饱和度（oxygen saturation, SaO2）。将年龄视为连续变量进行统计学分析，将其他变量转换为分类变量。

1.2 统计学分析

使用R4.0.3软件进行统计学分析，定义P＜0.05（双侧）为统计学存在差异。将所有患者按照7∶3的比例分为建模组与验证组，通过建模建立列线图预测模型，验证组用于验证列线图模型的准确性和临床获益性。根据变量类型选择t检验、卡方检验或F检验，以比较组间是否存在统计学差异。使用“rms”包进行LASSO回归分析，筛选得出大于最小λ值的预测因子，采用多因素Logistic回归将所得预测因子纳入列线图预测模型。为了获得模型的区分度，绘制 ROC（receiver operating characteristic）曲线、校准曲线和临床决策 （decision curve analysis，DCA）曲线。其中，ROC曲线用于评估模型的特异度与灵敏度，并用于计算曲线下面积（area under the curve，AUC）值；校准曲线用于评估模型预测值与实际发生风险间的差异；DCA曲线用于评估模型临床净受益率。

2 结果与分析

2.1 患者的特征

本研究共纳入385例符合条件的患者，其中建模组患者269例，验证组患者116例。385例患者中，男性222人，女性163人，年龄范围为0.5～15.0岁，平均为3.4岁。建模组和验证组患者的症状、体征、实验室指标、影像学特征等基本信息详见表1。经统计学检验，两组间各变量均无显著统计学差异（表1）。

表1 两组患者特征及P值Tab. 1 Characteristics of patients and P value in 2 set

2.2 建立模型

统计CAP早期合并心肌损伤的14个潜在的预测变量。通过LASSO回归分析筛选产生10个非零系数的最佳危险因素（图1），分别是较小年龄、最高体温＞38.5oC、早期胸片特征呈片状影、间断性咳嗽/咳嗽伴喘息、伴随肺外并发症、白细胞计数（white blood cells，WBC）升高、淋巴细胞百分比升高、SaO2≤94%、CRP升高和支原体感染。将上述10个危险因素作为预测因子纳入多因素Logistic回归分析，并建立一个临床预测模型，以列线图的形式将模型可视化（图2）。该模型可量化危险因素对心肌损伤发生的影响程度，据此个体化预测儿童CAP早期合并心肌损伤发生的可能性，图中所得总分越高则对应的合并心肌损伤风险值越高。以一例4岁（75分）支原体感染（10分）的CAP儿童为例，其发病后最高体温＞38.5oC（15分），临床表现呈阵发性咳嗽（0分），无肺外并发症（0分），病程早期胸片示片状影（9分），WBC（0分）、淋巴细胞百分比（0分）、CRP（0分）均正常，SaO2＞94%（0分），其列线图总和为109分，所对应风险概率为0.3，则该患儿合并发生心肌损伤的概率为30%（图2）。

图1 LASSO回归分析Fig. 1 LASSO regression analysis

图2 列线图Fig. 2 Nomogram

2.3 模型的评价与验证

建模组ROC曲线的AUC值在建模组和验证组中分别为0.827和0.815（图3），说明模型区分度良好。两组校准曲线（图4）中模型曲线与标准曲线吻合度均较高，表明模型预测风险与实际发生风险较为一致，模型具有良好的准确性。两组DCA曲线显示，在0.1～0.8的诊断阈值范围内，模型曲线偏离All及None线皆较远，即使用列线图可在较大诊断阈值范围内净获益，说明其具有较高的临床应用价值（图5）。以上方式共同说明，该模型的预测能力有一定的可信度，该列线图的客观性和准确性使其具有良好的临床判别能力。

图3 ROC曲线Fig. 3 ROC curve

图4 校准曲线Fig. 4 Calibration curve

图5 DCA曲线Fig. 5 DCA curve

3 讨论

CAP合并心肌损伤可继发心力衰竭，对儿童身心危害较大［12］。由于cTnI和CK-MB在该病预测方面效能欠佳，故需要一个可靠的模型个体化预测早期CAP患儿并发心肌损伤的概率，使临床医生做到早期预警和及时干预。列线图临床预测模型是一种通过对数据进行相关与回归等统计学分析，借助数学公式估算特定个体当前患有某病或将来发生某种结局概率的工具［13］，与本研究目的相符。建立CAP早期合并心肌损伤的列线图模型的关键点有二，一为预测因子在CAP病程早期即可显现，确保模型的前瞻性，二为预测因子在患儿CAP诊断过程中可轻易获取，使模型易用、经济。

基于此，本研究综合前人及科室医生的临床经验共选择14个候选变量，系统全面地运用相应的统计学方法分析两组患儿临床资料的内部规律，筛选得出10个儿童CAP早期病程合并心肌损伤的预测因子，在此基础上建立和验证一个易于使用的列线图预测模型。

心肌代谢主要为氧代谢，缺氧后机体可发生氧化应激反应，生成更多的氧自由基，细胞凋亡器Caspase-3被激活，从而导致心肌细胞损伤［14］。SaO2是临床评价血氧浓度的主要指标，其水平低是缺氧这一心肌损伤重要影响因素在临床指标方面的显化，表明人体处于缺氧状态［15］，因此，SaO2越低则发生心肌损伤的风险越高。且当人体处于缺氧状态时，肺小动脉收缩，进而导致肺动脉高压，右心脏负荷明显增加，从而引发心肌组织缺血再灌注损伤［16］。LASSO回归结果显示，年龄是本研究最显著的预测因子，患儿年龄越小越易合并心肌损伤，这与李呈媚等［17］的研究结果一致。该结果是婴幼儿呼吸系统和循环系统生理结构决定的，婴幼儿气管管腔狭窄且气管软骨及平滑肌发育不健全，黏膜纤毛运动力弱，因此更易引发肺通气、换气功能障碍，导致心肌细胞缺氧。研究表明，支原体侵犯肺组织后可使黏膜纤毛清除能力降低，气道黏膜阻塞引发肺通气、换气功能障碍，进而导致缺氧［18］。此外，支原体感染后可出现免疫功能紊乱，导致肺部和全身过度炎症反应，在这些炎症反应中释放的细胞因子和趋化因子会产生炎症级联放大［19］，可加重心肌损伤程度，并引起多系统功能障碍，这与本研究纳入的肺外并发症变量相一致。

生理状态下，各淋巴细胞亚群间相互制约协作，细胞免疫和体液免疫产生的自身抗体在清除机体抗原性异物的同时不损伤人体组织。一项研究结果显示，当淋巴细胞增多时，炎性因子可发生组织浸润、积聚，进而破坏部分机体的正常组织，且部分病原体与人体细胞内在蛋白存在共同抗原，此二者皆可对包括心肌细胞在内的多系统造成免疫损伤［20］。该结论与本研究结果一致。

最高体温是本研究的正相关性预测因子。高热状态下线粒体内Ca2+ATP酶活性降低，细胞能量代谢和主动转运功能失衡，造成细胞处于相对缺氧状态，最终导致包括心肌细胞在内的全身各系统细胞膜结构性功能障碍及损伤，临床表现为多系统肺外并发症［21］。机体体温与炎症范围存在正相关性，患儿病程中更多地出现片状影、CRP高值、WBC增高的症状，皆提示炎症较为严重［22］。间断性咳嗽时发生心肌损伤的风险更高，这是由于咳嗽是人体清除病原体的重要的保护性反射，可阻止感染进一步扩散［23］。

通过建模组和验证组的ROC曲线、校准曲线、DCA曲线对列线图的准确性、区分度和临床效益进行评估，结果表明，其具有良好的预测准确性和临床实用价值。这是第一个构建列线图模型预测儿童早期CAP合并心肌损伤风险的研究，旨在实现早期诊断与早期治疗。然而，本研究属单中心回顾性研究，后续若进行多中心大样本前瞻性研究，评估更多潜在预测因素在患者群体中的预测价值，可更详实地指导该病的临床决策。