二甲双胍联合来曲唑在多囊卵巢综合征患者中的应用研究

陈甜 田玲 梁娜

（驻马店市妇幼保健院妇产科，河南 驻马店 463000）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovanan syndrome，PCOS）是由于代谢及内分泌异常而引起的一种内分泌代谢疾病，育龄期女性最常见。该病以排卵功能紊乱和女性体内男性激素产生过剩为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛等[1-2]。目前，临床上多采用促进排卵法治疗PCOS，其中二甲双胍为常用的胰岛素抵抗药物，可以通过减轻胰岛抵抗，改善高雄激素血症，恢复排卵功能，从而减轻 PCOS症状[3]。但是在临床实践中发现，二甲双胍的最大药物作用是降低血糖，对治疗2型糖尿病肥胖患者效果显著，而对促进排卵的效果具有一定的局限性[4]。并且长期服用二甲双胍的患者会出现恶心呕吐、腹痛等胃肠道的不良反应，影响患者的恢复，因此，临床需寻找其他方法以提高PCOS的治疗效果。

来曲唑属于芳香化酶抑制剂，能抑制雄激素向雌激素的转化，在一定程度上可以降低雌激素水平，负反馈作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，从而分泌促性腺激素，刺激卵泡发育[5]。基于此，本研究主要探究二甲双胍联合来曲唑在PCOS患者的应用，为PCOS患者的治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经医学伦理委员会审核批准，通过前瞻性随机对照研究，以2018年9月-2020年2月在我院就诊的100例PCOS患者作为研究对象。诊断标准：符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南（2018）》[6]中PCOS诊断标准。纳入标准：符合上述西医相关诊断标准；患者首次接受相关药物治疗；患者对本研究药物耐受；性生活正常；配偶生育功能无异常；患者及家属均对本次研究知情并签署同意书。排除标准：治疗前口服碘造影的患者；合并乳腺癌、宫颈癌或其他恶性肿瘤的患者；糖尿病酮症酸中毒患者；既往有乳酸酸中毒史；酗酒；存在非PCOS因素引起的不孕。采用交替分组法分为对照组和观察组，每组各50例。对照组年龄22-34岁，平均年龄（28.04±3.74）岁；病程1-5 y，平均（3.36±1.43）年；不孕年限1-4 y，平均（2.96±0.62）y。观察组年龄21-35岁，平均年龄（27.22±4.63）岁；病程 1-6 y，平均（3.78±1.71）y；不孕年限 1-5 y，平均（2.91±0.55）y。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。患者签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予常规治疗，包括以下措施：①饮食控制：限制热量摄入、低糖、高纤维、戒烟酒、少喝咖啡；②运动：适当的锻炼及减少久坐来减轻体重；③心理干预：通过沟通的宣教的方式改变患者的负面情绪。在此基础上，两组采用不同的治疗方法。

1.2.1 对照组

对照组在常规治疗基础上口服二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g*20片）。二甲双胍用法用量：0.5 g·次-1，2次·d-1，随餐服用。根据患者的状况，从最小剂量0.5g开始使用，逐渐增加剂量，可每周增加0.5 g，或者每2 w增加0.85 g，逐渐增加至每日2 g，随三餐每次服用，成人最大推荐剂量为每日2.55 g。共治疗3 m。

1.2.2 观察组

观察组在对照组基础上加用来曲唑（Novarts Pharma Stein AG，批准文号H20140149，规格：2.5 mg*30s）治疗，采用口服的方式，2.5 mg·次-1，1次·d-1。二甲双胍及常规治疗方式同对照组。共治疗3 m。

1.3 观察指标

1.3.1 性激素水平

分别于治疗前、治疗3 m时采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司生产，型号：PUZS-600A）以3500 rpm离心10 min，抽取离心后上层血清，使用电化学发光免疫分析法测定血清中的黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）、睾酮（Testosterone，T）、促卵泡激素（Folliclestimulating hormone，FSH）及孕激素（Progestin，P）水平，试剂盒选自郑州安图生物工程股份有限公司。

1.3.2 卵泡改善情况

观察并比较两组患者治疗前、治疗3 m时的排卵数量以及卵泡生长时间。通过B超（济南来宝医疗器械有限公司，苏械注进20182231047，型号：KX2800）检测患者的排卵数量以及卵泡生长时间。

1.3.3 不良反应

观察并记录两组患者在治疗期间发生的不良反应情况，包括恶心呕吐、腹泻、腹痛、食欲不振、骨痛、体重增加等。

1.4 统计学方法

采用 SPSS25..0统计学软件进行数据处理，计量资料以±SD表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 二甲双胍联合来曲唑治疗改善性激素水平

治疗前，两组LH、FSH、E2、T、P水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 m后，两组LH、FSH、E2、T、P水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组性激素水平比较（±SD）

表1 两组性激素水平比较（±SD）

注：与同组治疗前同指标相比，aP＜0.05。

时间 组别 例数 LH/(mIU·mL-1) FSH/(mIU·mL-1) E2/(pg·mL-1) T/(nmol·L-1) P/(pg·L-1)治疗前对照组 50 13.86±3.24 4.94±0.95 33.84±3.61 2.91±0.55 10.78±1.49观察组 50 15.05±3.14 5.04±0.77 34.78±3.49 2.85±0.61 11.29±1.78 t - 1.862 0.578 1.323 0.517 1.553 P - 0.066 0.564 0.188 0.607 0.123治疗3个月对照组 50 7.48±1.07a 3.87±0.71a 17.48±2.63a 1.88±0.25a 9.21±1.04a观察组 50 5.47±0.64a 3.04±0.37a 11.58±2.46a 1.35±0.25a 8.58±1.57a t - 11.399 7.331 11.584 10.600 2.366 P - ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.020

2.2 二甲双胍联合来曲唑改善卵泡情况

治疗前，两组卵泡数量、卵泡生长时间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 m，两组卵泡数量、卵泡生长时间均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组卵泡改善情况比较（±SD）

表2 两组卵泡改善情况比较（±SD）

注：与同组治疗前情况相比，aP＜0.05。

组别 例数 排卵数量(个) 卵泡生长时间(d)治疗前 治疗3 m 治疗前 治疗3 m对照组 50 1.06±0.24 1.66±0.52a 12.58±1.23 14.14±2.44a观察组 50 0.98±0.43 2.84±0.47a 12.88±1.15 17.22±2.45a t - 1.153 11.937 1.257 6.295 P - 0.252 ＜0.001 0.212 ＜0.001

2.3 二甲双胍联合来曲唑不增加不良反应

治疗期间，对照组50例PCOS患者中，出现不良反应5例（10.00%），其中恶心呕吐1例、腹泻2例、腹痛1例、食欲不振1例；观察组50例PCOS患者中，出现不良反应3例（6.00%），其中恶心1例、骨痛1例、体重增加1例。两组间不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.715，P=0.357）

3 讨论

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病，由复杂的代谢及内分泌异常引起，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛等[1-2]。性激素分泌异常是PCOS患者的主要表现，PCOS发生时LH水平会异常升高；FSH可促进卵泡发育和成熟，与LH协同作用，可促进排卵；P在E2作用下更利于胚胎着床；T水平过高会导致卵巢滤泡发育不良[7]。

目前，临床上多采用促进排卵法治疗PCOS。其中二甲双胍可以通过减轻胰岛抵抗，改善高雄激素血症，恢复其排卵功能，从而减轻PCOS症状[3]。但是，二甲双胍的最主要的作用是降低血糖，对治疗2型糖尿病肥胖患者效果显著，而对促进排卵的效果有局限性[4]。并且长期服用会出现恶心呕吐、腹痛等胃肠道的不良反应。因此，临床要寻找其他措施以进一步提高PCOS患者的治疗效果，改善预后。来曲唑属于芳香化酶抑制剂，可以抑制雄激素向雌激素的转化，一定程度上降低雌激素水平，负反馈作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，从而分泌促性腺激素达到刺激卵泡发育[5]。因此，本研究将二甲双胍联合来曲唑应用于 PCOS患者的治疗，结果显示，治疗后观察组的性激素水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，表明二甲双胍联合来曲唑可以调节PCOS患者的性激素水平。分析其原因，二甲双胍可降低胰岛素抵抗，解除胰岛素对LH分泌的刺激作用[3,4]。同时还可以促进患者体内的腺苷酸激酶活性，降低性激素合成量，加快蛋白质与性激素的结合，达到促进PCOS患者排卵功能恢复的目的。而来曲唑可通过抑制芳香化酶来减少雌激素的合成，调节机体性激素水平，分泌促性腺激素刺激卵泡发育，促进卵泡生长和排卵[3,8]。二甲双胍促进内分泌恢复正常更利于来曲唑发挥其促排卵作用，因此，观察组的排卵数量和卵泡生长时间均高于对照组，证实了这一点。同时，本研究也发现，两组的不良反应发生情况比较无差异，表明二甲双胍联合来曲唑治疗PCOS患者后，不良反应无明显增加，说明其安全性较高。

综上所述，二甲双胍联合来曲唑治疗 PCOS可有效降低性激素水平，促进卵泡改善和排卵，且安全性较高，具有临床推广应用价值。