透明质酸钠凝胶联合地屈孕酮在生育需求宫腔黏连患者中的应用

陈梅 李银环

（夏邑县第二人民医院妇产科，河南 商丘 476400）

宫腔粘连（Intrauterine adhesions，IUA）是由子宫内膜损伤、纤维化导致宫腔部分或全部闭塞的一种疾病，患者可出现月经异常、周期性腹痛、不孕、反复流产或早产，严重影响女性生理及心理健康。目前关于IUA确切发病机制并不十分清楚，可能与子宫内膜感染、损伤、雌激素水平低下、神经反射、子宫先天畸形和遗传有关[1,2]。临床对于有生育需求的女性多采用宫腔镜下粘连分离手术及术后在宫腔置入一次性双腔气囊导尿管（Foley）治疗，但临床指出，使用宫腔镜手术分离IUA复发率仍较高[3]。因此，如何更有效降低术后IUA复发率是目前临床关注的主要问题。透明质酸钠（Hyaluronic acid，HA）可抑制炎性细胞活性，促进血浆纤维蛋白溶解酶聚集，从而有效防止受损组织发生粘连，常在术后涂抹于患者子宫内膜预防IUA的发生。但研究表明，HA在宫腔停留时间短，远期效果不理想[4]。研究发现，子宫内膜对性激素有较高依赖性，芬吗通是雌-孕激素复合制剂，可有效修复子宫内膜，防止新的粘连形成[5]。本研究旨在探讨芬吗通在IUA治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年6月至2020年6月期间我院收治的126例伴生育需求IUA患者，按治疗方式分为研究组和参照组，各63例。本研究经我院伦理委员会审核批准（伦理批号：202201）。纳入标准：经宫腔镜检查均确诊为中、重度IUA；育龄期女性；有再生育要求；知情本研究并签署知情同意书。排除标准：对本研究药物过敏者；阴道畸形者；患有阴道炎、盆腔炎等严重妇科疾病者；合并恶性肿瘤者；精神异常者；患血液传染性疾病者；排卵功能异常者；合并心肝肾重要脏器功能异常者；术前使用激素类药物者。参照组年龄21～46岁，平均年龄38.26±3.24岁；病程3 m～24 m，平均病程13.88±3.25 m；粘连程度：中度35例、重度28例。研究组年龄22～47岁，平均年龄37.89±3.46岁；病程2 m～24 m，平均病程14.24±3.38 m粘连程度：中度33例、重度30例。两组年龄、粘连程度等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均接受常规IUA分离手术。患者术前口服米索前列醇（规格：0.2 mg，武汉九珑人福药业有限责任公司，批准文号：H20073696）0.4 mg进行软化宫颈，宫颈软化后，患者在全麻状态下，用4号扩宫棒扩宫至10.5号，使宫腔镜从阴道顺利进入宫腔内，之后在宫腔镜直视下，有针对地分离或切除宫腔粘连。

参照组术后即刻在宫腔内涂抹HA凝胶（华熙福瑞达生物医药有限公司，国械注准：20163222351）及放置14FR Foley尿管水囊治疗，根据患者耐受程度调整注入尿管水囊3~5 mL水。宫腔放置球囊3～5d后，再放入节育环以预防宫腔粘连，节育环放置3 m即可取出。

研究组在参照组基础上，术后加服芬吗通（规格：雌二醇:雌二醇:地屈孕酮=2mg:2mg:10mg，Abbott B.V.，批准文号：H20150345）治疗，28 d为1个疗程。前14 d，每天口服1片砖红色片（含雌二醇2 mg），后14 d，每天口服1片黄色片（含雌二醇2 mg，地屈孕酮10 mg）。避开月经期，使用3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

根据美国生育协会（American Fertility Society，AFS）评分标准及分类：（1）IUA范围：＜1/3记1分，1/3～2/3记2分，＞2/3记4分。（2）类型：薄膜样记1分，薄膜与致密之间记2分，致密粘连记4分。（3）月经情况：正常记0分，月经微量记2分，闭经记4分。I级（轻度）评分：1～4分；Ⅱ级（中度）评分：5～8分；Ⅲ级（重度）评分：9～12分。临床治愈：与术前相比，IUA评分降低≥6分，临床症状完全消失；好转：与术前相比，IUA评分降低≥4分，临床症状显著改善；无效：与术前相比，IUA评分降低＜4分，临床症状无显著改善或加重。总有效率=（临床治愈例数+好转例数）/总例数×100%。

1.3.2 凝血功能

分别于治疗前、治疗3 m后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，应用Sysmex-1500型全自动凝血功能检测仪检测两组部分活化凝血酶原时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（Thrombin time，TT）。

1.3.3 血清细胞因子

分别于治疗前、治疗3 m后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，3000 rpm离心10 min，取上清，应用酶联免疫吸附法检测白介素-18（Interleukin18，IL-18）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 临床症状改善情况

比较两组术后阴道流血时间；术后6 w，电话随访两组月经恢复时间，若未来月经，及时通知患者复诊；再随访 6 m，比较两组再次妊娠率及IUA复发率。

1.4 统计学分析

数据使用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

研究组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较（例（%），n=63）

2.2 凝血功能

与治疗前相比，两组APTT、PT、FIB、TT水平无明显差异（P＞0.05）。治疗3 m后，研究组APTT、PT、FIB、TT水平与参照组无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组凝血功能比较（±SD，n=63）

表2 两组凝血功能比较（±SD，n=63）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与参照组相比，*P＜0.05。

组别 APTT(s) PT(s) FIB(g·L-1) TT(s)治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后参照组 37.03±3.86 36.57±3.47 13.47±1.21 13.06±1.17 3.04±0.79 2.93±0.82 16.95±1.74 17.08±1.46研究组 36.85±3.54 36.09±3.62 13.14±1.15 12.84±1.25 2.95±0.85 2.86±0.78 16.68±1.62 17.16±1.59

2.3 血清细胞因子水平

治疗3 m后，两组患者VEGF、TNF-α、IL-18水平均明显降低，（P＜0.05），且研究组明显低于参照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清细胞因子水平比较（±SD，n=63）

表3 两组血清细胞因子水平比较（±SD，n=63）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与参照组相比，*P＜0.05。

组别 VEGF(ng·L-1) TNF-α(μg·L-1) IL-18(pg·mL-1)治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后参照组 133.15±22.48 116.48±20.85# 9.26±3.16 6.96±2.52# 7.14±2.63 5.86±1.62#研究组 128.49±25.26 102.65±21.53#* 9.57±3.28 5.73±2.46#* 7.53±2.75 4.38±1.47#*

2.4 临床症状改善情况

术后，研究组阴道流血时间、月经恢复时间明显短于对照组（P＜0.05）；随访6 m发现，两组均无脱落情况，研究组再次妊娠率明显高于对照组，IUA复发率明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床症状改善情况比较

3 讨论

IUA在临床上比较常见，多是由子宫内膜炎症或人工流产手术引起粘连，导致宫腔内膜不能按时剥落。随着宫腔手术的增加，IUA发病率呈逐渐上升趋势[6]。IUA发生初期常常表现为女性月经量减少、腹痛等，若不及时进行诊治，将会发展为重度粘连，可能导致女性闭经或不孕，严重影响患者身心健康及家庭关系。

近年来，宫腔镜下粘连分离手术得到广泛认可，但术后易发生再次粘连，预后疗效不理想[7]。目前，临床研究重点是如何降低粘连复发率、恢复子宫内膜功能。HA是具有润滑效果，能减轻创伤愈合过程中的摩擦，从而减少毛细血管出血、外渗，减少粘连性血块形成，促进创伤修复[8]。但HA发挥作用时效短，宫腔一旦再次粘连，则无法发挥作用。本研究发现，研究组治疗总有效率高于对照组，术后恢复情况优于对照组；随访 6 m发现，研究组再次妊娠率较参照组提高，IUA复发率较参照组降低。提示HA联合芬吗通及Foley水囊治疗IUA，预防子宫再粘连效果更显著，可加快子宫内膜修复。说明芬吗通在预防IUA方面也起正向作用，与雌激素、孕激素关系密切[9]。雌激素可调节机体内分泌，使子宫内膜腺体和间质增生，促进子宫内膜修复。孕激素可在雌激素作用基础上发挥抑制子宫平滑肌兴奋的作用，使增殖期的子宫内膜转化为分泌期，为受精卵着床做好准备，提高患者怀孕几率[10]。有研究表明，9mg·d-1雌激素在治疗宫腔黏连效果良好，但对凝血功能影响的报道相对较少[11]。本研究结果显示，治疗前组内与及治疗3 m后组间，两组APTT、PT、FIB、TT水平比较，均无显著差异，可能与服药剂量少、样本数少及随访时间短均有关。

大量临床研究结果显示，IUA发病过程中，患者免疫功能存在异常，IL-18、TNF-α水平显著升高，从而导致VEGF高水平表达，促使子宫内膜粘连[12,13]。TNF-α主要由巨噬细胞、NK细胞和T细胞产生，可杀伤靶细胞，促进细胞凋亡，参与局部炎症反应。IL-18作为促炎因子，其水平可反映机体炎症严重程度。HA具有抗炎舒敏作用，雌激素可恢复患者免疫功能，修复子宫内膜损伤[14]。本研究结果显示，治疗3 m后，研究组VEGF、TNF-α、IL-18水平较对照组均降低，提示HA联合芬吗通及Foley水囊治疗IUA，可有效减轻机体炎性反应，促使IUA恢复。

综上所述，HA、Foley水囊联合芬吗通治疗IUA效果优于HA联合Foley水囊，能促进子宫内膜修复，且不影响患者凝血功能，值得学习推广。