甲磺酸阿帕替尼联合常规化疗治疗卵巢癌疗效观察*

田 芬，石媛媛，王菊荣，周炜月

（河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸056000）

卵巢癌早期症状不明显，部分患者无意中可能摸到下腹部包块，一般无腹痛表现，蒂扭转破裂时可出现腹痛症状，少部分患者有月经失调或闭经表现，若肿瘤嵌顿在盆腔部位，可出现尿频、便秘等症状［1］。随着肿瘤增大压迫到膈肌或出现腹腔积液时，常有呼吸困难、心悸等表现［2-3］。目前，卵巢癌病因尚未明确，应用促排卵药物、食用高胆固醇类食物、遗传因素等是其高危因素［4］。临床治疗卵巢癌主要有手术治疗、放射治疗（简称放疗）、化学治疗（简称化疗）、免疫治疗等方法，其中手术治疗为最有效的治疗方法［5］。阿帕替尼为小分子抗血管生成的靶向治疗药物，其抗新生血管生成作用显著，特异性高，抑制肿瘤细胞血管生成的作用较强。有研究表明，阿帕替尼治疗卵巢癌晚期疗效较好［6］，但目前对卵巢癌患者术后血清肿瘤标志物、卵巢血流参数的影响研究较少。本研究中探讨了甲磺酸阿帕替尼联合常规化疗治疗卵巢癌的临床疗效，以及对患者术后血清肿瘤标志物、卵巢血流参数的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合卵巢癌临床诊断标准［7］；行卵巢癌肿瘤细胞减灭术；年龄20～70岁；预计存活期大于3个月。本研究经我院医学伦理委员会批准（批件编号为2018-04）患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

排除标准：近6个月有使用类似药物；严重肝肾功能异常；妊娠期或哺乳期；对本研究中所用药物过敏。

病例选择与分组：选取我院2018年8月至2020年8月收治的卵巢癌术后患者120例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

两组患者均予低盐饮食，选择紫杉醇+顺铂化疗药物联合治疗。第1天，给予注射用紫杉醇（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378，规格为每瓶100 mg）135 mg/m2，静脉滴注；24 h后，给予注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357，规格为每支20 mg）75 mg/m2，静脉滴注，每3周1次，连续治疗3个月。观察组在此治疗基础上加用甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格为每片0.25 g），餐后0.5 h口服，每次0.5 g，每日1次。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

1.3.1 观察指标

血清肿瘤标志物：分别于治疗前、治疗3个月后采集患者的清晨空腹静脉血各5 mL，离心（转速为3 000 r/min）10 min，分离，取血清，采用放射免疫法检测血清癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原125（CA125）、糖蛋白抗原199（CA199）、人附睾蛋白4（HE4）的水平，试剂盒由江西艾博因生物科技有限公司提供。阳性标准，CEA＞10 μg/L，CA125＞35 U/mL，CA199＞37 U/mL，HE4＞150 pmol/L。

卵巢血流参数：分别于治疗前及治疗3个月后使用彩色多普勒超声诊断仪检测，包括搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩期峰值流速（PSV）。

生活质量：分别于治疗前及治疗3个月后采用世界卫生组织生存质量简表（WHOQOL-BREF）评估，该量表由生理领域（7个条目）、心理领域（6个条目）、环境领域（8个条目）和社会关系领域（5个条目）4个维度组成，共26个条目，每个条目分别计为1～5分。将每个维度得分转换成百分制，总分100分。分值越高，生活质量越好［8］。

安全性：统计患者治疗期间的不良反应发生情况，如恶心呕吐、骨髓抑制、高血压、蛋白尿和肝肾功能损害。

1.3.2 疗效判定［9］

完全缓解（CR）：肿瘤标志物水平正常，且超过4周；部分缓解（PR）：肿瘤标志物水平下降50%以上，且超过4周；疾病稳定（SD）：肿瘤标志物水平下降不超过50%或升高低于25%，且超过4周；疾病进展（PD）：肿瘤标记物水平升高25%及以上。总有效=CR+PR。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件分析。计量资料用±s表示，组间比较行t检验；计数资料用率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s，n=60）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=60）

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s，n=60）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=60）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.3-5）.

组别对照组观察组t值P值CEA（μg/L）治疗前30.17±6.12 31.52±4.73 1.352 0.179治疗后14.75±1.63*9.72±1.58*17.163 0.000 CA125（U/mL）治疗前114.74±6.92 112.59±8.57 1.512 0.133治疗后47.63±6.51*25.37±5.42*20.355 0.000 CA199（U/mL）治疗前42.89±8.32 44.73±5.35 1.441 0.152治疗后27.46±6.58*19.52±8.71*5.634 0.000 HE4（pmol/L）治疗前135.48±9.65 137.61±8.16 1.306 0.194治疗后50.63±8.79*26.72±7.95*15.627 0.000

表4 两组患者生活质量比较（±s，分，n=60）Tab.4 Comparison of quality of life between the two groups（±s，point，n=60）

表4 两组患者生活质量比较（±s，分，n=60）Tab.4 Comparison of quality of life between the two groups（±s，point，n=60）

组别对照组观察组t值P值生理治疗前55.31±6.63 57.15±5.74 1.625 0.107治疗后70.48±5.28*75.13±4.76*5.067 0.000心理治疗前48.59±5.62 46.93±6.83 1.454 0.149治疗后71.43±5.26*75.96±4.37*5.131 0.000环境治疗前61.56±5.42 63.25±6.31 1.574 0.118治疗后72.85±5.32*76.18±3.76*3.959 0.000社会关系治疗前63.82±6.73 65.44±5.39 1.455 0.148治疗后70.86±3.63*74.52±4.15*5.142 0.000

表5 两组患者卵巢血流参数比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of ovarian blood flow parameters between the two groups（±s，n=60）

表5 两组患者卵巢血流参数比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of ovarian blood flow parameters between the two groups（±s，n=60）

组别对照组观察组t值P值PI治疗前0.74±0.08 0.72±0.06 1.549 0.124治疗后1.35±0.24*1.82±0.31*9.286 0.000 RI治疗前0.41±0.07 0.39±0.05 1.801 0.073治疗后0.75±0.07*0.89±0.09*9.511 0.000 PSV（cm/s）治疗前24.69±4.32 25.43±3.41 1.041 0.230治疗后18.46±1.58*14.52±1.35*14.685 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 讨论

临床治疗卵巢癌以手术为主，辅以放疗、化疗和免疫治疗的综合治疗手段［10］。但长期使用化疗药物会导致许多毒副反应，严重损害患者的身体机能。有研究显示，肿瘤细胞的发生及发展与新生血管间的关系密切［11］。血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）直接影响血管内皮细胞的存活、增殖、迁移和分泌功能，在血管生成过程中起关键作用。阿帕替尼可抑制VEGFR-2的活性，从而抑制肿瘤细胞血管的生成［12］。本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05），与张锦等［13］的研究结果一致，提示甲磺酸阿帕替尼片对卵巢癌术后患者的疗效较好。

肿瘤标志物是指肿瘤细胞受到宿主刺激反应而产生的一类物质，主要存在于肿瘤患者的组织和体液中，可反映肿瘤的发生和发展状况，并能监测抗癌药物治疗的疗效［14］。本研究结果显示，观察组患者的CEA，CA125，CA199，HE4水平均显著低于对照组（P＜0.05），表明在常规化疗基础上联用甲磺酸阿帕替尼片能遏制肿瘤细胞的分化。

PI反映血管壁的弹性情况，RI反映子宫内膜灌注及子宫动脉阻力情况，PSV反映收缩期峰值状态［15］。本研究结果显示，观察组患者的PI和RI均显著高于对照组，PSV显著低于对照组（P＜0.05），与方军等［16］的研究结果一致，表明在常规化疗基础上联用甲磺酸阿帕替尼片可改善卵巢血流。其原因可能与甲磺酸阿帕替尼片抑制肿瘤细胞血管生成，改变肿瘤细胞血液供应有关。

WHOQOL-BREF评估的是患者近2周的生活质量［17］。本研究结果显示，观察组患者生活质量各维度评分显著高于对照组（P＜0.05），与孙璐等［18］的研究结果一致，表明在常规化疗基础上联用甲磺酸阿帕替尼片可提高患者的生活质量。

卵巢癌术后患者治疗期间常会出现恶心呕吐、骨髓抑制、高血压、蛋白尿、肝肾功能损害等药品不良反应［19］。本研究结果显示，观察组患者不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05），表明该联合用药方案，安全性良好。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼片治疗卵巢癌的疗效较好，可通过抑制肿瘤细胞血管生成来遏制肿瘤细胞的分化，降低患者术后的血清标记物水平，改善卵巢血流参数，提高患者的生活质量，且安全性较好。由于本研究涉及样本量较小，且为单中心研究，故存在一定局限性，为得到确切结论，还需通过大样本和多中心研究验证。