呼出气一氧化氮联合脉冲振荡检查在学龄前儿童哮喘中的诊断价值研究

关志远 冯雍 韩晓华

（中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科，辽宁沈阳 110004）

支气管哮喘（简称哮喘）是以慢性气道炎症、气道高反应性和可逆性气流受限为特征的疾病［1］，是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病。据全球哮喘防治创议报道，全球约有3亿哮喘患儿，并且其患病率仍在上升，特别是年幼儿童［2-3］。我国儿童哮喘的患病率也在逐年升高，且起病年龄以学龄前儿童为主［4-5］。因缺乏客观诊断工具，学龄前儿童哮喘诊断相对困难，然而早诊断、早治疗是改善预后的关键。肺功能检查是哮喘诊断和监测的重要工具，但常规的肺通气功能检查需要受试者用力呼吸，学龄前儿童难以配合完成［6］，亟需探索适用于学龄前儿童哮喘诊断的客观方法。

脉冲振荡（impulse oscillometry，IOS）是一种非侵入性肺功能检查方法，只需要受试者平静潮气呼吸，可用于学龄前儿童的肺功能检查。研究表明，IOS在儿童哮喘的诊断与哮喘发作的评估上有一定的临床价值［7-9］。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测定是评估气道炎症的一种无创、简便和安全的方法［10］。研究显示，FeNO 可反映气道嗜酸性粒细胞炎症水平［11］，已被英国哮喘指南推荐为哮喘的客观诊断工具之一，并可作为肺功能检查的补充［12］。成人研究显示IOS 联合FeNO 检测可协助咳嗽变异性哮喘的诊断［13］，并有助于识别小气道功能障碍［14］。另外，Zeng等［15］研究结果表明，IOS联合FeNO可协助评估学龄前儿童哮喘控制情况。目前尚缺乏关于IOS 联合FeNO 在学龄前儿童哮喘诊断中的研究。因此本研究通过对学龄前喘息儿童的FeNO及IOS检查各参数分析，探究FeNO联合IOS检查在学龄前儿童哮喘诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019 年9 月至2020 年12 月在中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科门诊及住院的3~5 岁喘息儿童。纳入标准：（1）年龄3~5 岁，有喘息症状；（2）完成FeNO 及IOS 检查。排除标准：（1）有呼吸道畸形、闭塞性细支气管炎、先天性心脏病、免疫缺陷病等基础疾病患儿；（2）患有支气管异物、肺炎或其他肺部影像学异常的患儿；（3）FeNO 及IOS 质控不合格患儿。本研究获我院医学伦理委员会批准（2022PS740K）。

分组标准：所有入组儿童随访1年，根据患儿临床症状变化及对抗哮喘药物治疗的反应性等，由临床医生诊断为哮喘的分为哮喘组，由临床医生诊断为非哮喘的其他喘息性疾病为非哮喘组。其中哮喘诊断参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）》［16］的标准，包括：（1）反复喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染、运动及过度通气（如大笑和哭闹）等有关，常在夜间和/或凌晨发作或加剧；（2）发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；（3）上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解；（4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。

1.2 研究内容

回顾性收集患儿的资料，包括：（1）年龄、性别、身高、体重、变应原检测、湿疹/特应性皮炎史、过敏性鼻炎、家族过敏史、喘息程度评分等。变应原检测阳性指皮肤点刺试验或血清特异性IgE变应原检测结果为阳性。家族过敏史指一级亲属和/或二级亲属有确诊的湿疹或特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏。喘息程度评分指患儿做肺功能检查时的临床疾病程度评分，采用王氏评分法［17］，见表1。（2）患儿FeNO 和IOS参数。

表1 喘息程度评分［17］

1.3 仪器与检测方法

FeNO 测定采用江苏无锡尚沃公司生产的一氧化氮分析仪（Sunvou-CA2122 型）。检查方法：所有患儿先进行FeNO 测定，根据患儿配合程度，FeNO 检测分为离线方式和在线方式。离线方式：患儿通过一个不含一氧化氮的空气储存袋深吸气，然后在一定阻力下缓慢呼气，呼出气体进入专门的集气袋，最后连接分析仪进行测定。在线方式：患儿先深呼吸尽量排空肺内气体，口含一次性细菌过滤器，保持平稳呼吸（呼气流速50 mL/s），持续6 s，通过分析仪进行测定。

IOS 测定采用德国耶格公司生产的IOS 肺功能仪（MasterScreen IOS 型）。FeNO 测定后行IOS 检查，检查时嘱患儿放松取坐位，头微微上扬，打开气道，含住咬口，夹住鼻夹或捏住鼻子，患儿家属或医师轻压患儿两颊，患儿均匀平静呼吸，待基线平稳后进入数据收集，持续20~30 s，测试过程不得漏气、发声。重复3 次，取平均值，3 次差异不超过15%为质控合格。收集以下参数：频率5 Hz 时呼吸系统总阻抗（respiratory system impedance at 5 Hz，Z5）（实测值/预计值）、频率5 Hz 时阻抗（resistance of respiratory system at 5 Hz，R5）（实 测 值/预计值）、频率20 Hz 时阻抗（resistance of respiratory system at 20 Hz，R20）（实测值/预计值）、频率5 Hz 时电抗（reactance of respiratory system at 5 Hz，X5）差值（X5 实测值-X5 预计值，ΔX5）、共振频率（resonant frequency，Fres）和电抗面积（area of reactance，AX）。

1.4 样本数量

以临床诊断哮喘为金标准，评价FeNO 联合IOS肺功能检查的诊断价值。预计FeNO联合IOS肺功能检查诊断哮喘的灵敏度为85%，容许误差为10%；特异度为75%，容许误差为10%；选取置信度1-α=0.95。利用PASS 15软件计算，需要纳入58例哮喘患儿和80例非哮喘患儿。

1.5 统计学分析

采用IBM SPSS 26.0 软件进行统计学分析。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素logistic 回归分析各指标与哮喘的相关性。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定参数的诊断价值和最佳截断值。将差异有统计学意义的参数纳入多因素logistic 回归分析，采用LR前进法逐步筛选出模型拟合优度与自变量个数间达到最佳平衡的预测模型，进入标准为0.05，除去标准为0.10，依据提高模型预测能力的原则确定最强预测因素，采用Enter 法计算最终预测模型。再次使用ROC曲线分析来确定预测模型的诊断价值，用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预测模型校准度。曲线下面积（area under curve，AUC）比较采用MedCalc 统计软件20.014 进行Delong 检验。AUC>0.7认为具有临床诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共有156例患儿符合纳入标准，其中哮喘组52例（33.3%），非哮喘组104 例（66.7%）。2 组患儿年龄、性别、身高、湿疹/特应性皮炎史及喘息程度评分方面差异无统计学意义（P>0.05）。哮喘组较非哮喘组患儿体重偏大（P<0.05），哮喘组患儿的变应原阳性、有过敏性鼻炎和有家族过敏史比例高于非哮喘组（P<0.05）。见表2。

表2 2组患儿人口学特征比较

2.2 2组IOS各参数及FeNO比较

哮喘组IOS参数Z5、R5、R20、Fres和AX水平高于非哮喘组，ΔX5水平小于非哮喘组（P<0.05）。哮喘组FeNO高于非哮喘组（P<0.05）。见表3。

表3 2组IOS各参数及FeNO比较 ［M（P25，P75）］

2.3 哮喘诊断的单因素logistic回归分析

单因素logistic 分析结果显示，IOS 参数Z5、R5、R20、ΔX5、Fres 和AX 均与哮喘诊断显著相关（P<0.05）；FeNO 也与哮喘诊断显著相关（P<0.05）；变应原阳性、有过敏性鼻炎和有家族过敏史与哮喘诊断显著相关（P<0.05）。见表4。

表4 各参数的单因素logistic回归分析

2.4 IOS参数及FeNO预测哮喘的ROC曲线分析

对单因素logistic 回归分析中有统计学意义的IOS 参数及FeNO 进行ROC 曲线分析，结果显示IOS 参数Z5、R5、R20 和FeNO 对哮喘诊断有价值（P<0.05），见表5。

表5 各参数预测哮喘的ROC曲线分析

2.5 预测哮喘的多因素logistic 回归分析与模型建立

把单因素logistic 回归分析中有统计学意义的参数Z5、R5、R20、ΔX5、Fres、AX、FeNO 纳入多因素logistic回归分析，因IOS各参数之间存在多重共线性，通过逐步回归法筛选变量，结果显示最佳预测模型为R20+AX+FeNO，其回归方程为Logit （P） =-8.297+0.066×R20+0.282×AX+0.124×FeNO。ROC 曲线分析得出该模型AUC=0.858（P<0.05），灵敏度为78.8%，特异度为76.9%，见表6、图1。通过Delong 检验显示该模型预测价值高于单一参数Z5、R5、R20、FeNO（P<0.05），见表7。Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果模型χ2=12.137（P>0.05），说明该模型具有较高的校准度。

表6 预测哮喘的多因素logistic回归分析

图1 R20+AX+FeNO的ROC曲线分析图

表7 R20+AX+FeNO模型与单一参数的AUC比较

3 讨论

FeNO 可反映嗜酸性粒细胞性气道炎症水平，可辅助诊断儿童哮喘，评估控制水平［18］。本研究发现，哮喘儿童的FeNO 明显高于其他喘息儿童，ROC曲线分析显示FeNO可用于预测哮喘诊断，最佳截断值为13.5 ppb，灵敏度为59.6%，特异度为79.8%。IOS 通过外加不同频率的电磁脉冲振荡信号，可到达远端气道，可以更敏感反映小气道阻塞［19-20］。本研究结果显示，学龄前儿童哮喘组Z5、R5、R20、Fres、AX水平均高于非哮喘组，ΔX5小于非哮喘组。Sol等［7］研究显示，哮喘儿童与非哮喘儿童对比，R5、R5-R20、AX更高，X5则更低。因此，IOS在学龄前儿童哮喘的诊断中具有一定应用价值。在不同研究中，IOS各参数的作用价值不尽相同，在儿童哮喘诊断中的应用尚无统一标准。

IOS 可反映哮喘患者的气道阻力情况，而FeNO 则是对气道嗜酸性炎症的评价，二者联合在学龄前儿童哮喘的诊治中有较高应用价值。本研究中，R20、AX联合FeNO用于学龄前儿童哮喘诊断，其AUC 为0.858（P<0.05），灵敏度为78.8%，特异度为76.9%，其诊断价值高于任何单一检测方法及参数。一项关于FeNO 联合IOS 预测成人慢性咳嗽患者气道高反应性的研究中，FeNO 联合Fres有较高的预测价值，其AUC 为0.914［21］。可见IOS联合FeNO在哮喘的预测上有一定的应用价值，但由于儿童与成人在气道结构特点有所不同，其模型中选用的IOS参数不同。

一项Meta 分析结果显示，超重或肥胖是儿童哮喘和喘息的重要危险因素［22］。本研究中哮喘儿童体重大于非哮喘儿童。国内外关于学龄前儿童哮喘的危险因素分析中，有家族过敏史、有个人过敏史和早期变应原检测阳性是发生哮喘发生的危险因素［23-24］。本研究结果显示，变应原检测阳性、有过敏性鼻炎及有家族过敏史在2组之间差异有统计学意义，也证实了变应原检测阳性、有过敏性鼻炎及有家族过敏史是学龄前儿童哮喘的危险因素。但在湿疹/特应性皮炎史上，2组之间差异无统计学意义。一项儿童喘息性疾病的危险因素分析结果显示，湿疹史是喘息性疾病发病的独立危险因素［25］，说明湿疹史能够增加未来患喘息性疾病的风险，但是并未增加患哮喘的风险，因此湿疹/特应性皮炎史可能不适用于区分哮喘与其他喘息性疾病。

本研究存在一些局限性。首先，样本量相对不足，且为单中心研究。其次，IOS参数预计值采用的是当前通用的国外计算公式，对我国儿童的适用性仍需深入研究。但目前尚无我国儿童的预计值方程［26］，且目前临床上仍普遍采用该预计值方程，因此本研究结果仍有一定的临床指导价值。另外，本研究未评价IOS舒张试验对学龄前儿童哮喘诊断的价值。

综上所述，在学龄前儿童喘息中，FeNO 联合IOS肺功能检查有助于儿童哮喘诊断，由R20+AX+FeNO 组成的模型可显著提高诊断的灵敏度和特异度。然而，尚需进一步扩大样本量，进行多中心研究，予以验证。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。