乳腺癌患者发生腋网综合征危险因素的Meta分析

刘文芳，张霜梅，刘梦婷，鲍关爱，王鑫海

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）康复科，中国科学院基础医学与肿瘤研究所，杭州 310022

乳腺癌是世界女性最常见的恶性肿瘤，发病率高，手术治疗合并腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）或前哨淋巴结活检（sentinel node biopsy，SNB）被认为是早期乳腺癌的标准治疗方法[1-2]。其中，腋网综合征（axillary web syndrome，AWS）是乳腺癌术后常见的并发症之一[3]，不仅发生在术后早期[4]，术后数年内也可发生[5]，其与腋窝手术范围密切相关，腋窝手术范围越广泛，术后发生AWS的风险越大[6]，且国内外研究均显示乳腺癌患者发生AWS的概率较高[7-8]。AWS最早是由Moskovitz等[9]发现的，其发病机制尚不明确[10]，可能与淋巴静脉损伤相关，也可能与肌筋膜组织相关[11-12]，有学者认为浅表静脉和淋巴管破裂以及ALND会引起软组织损伤，从而导致局部淤血和高凝[13]。Johansson等[14]认为腋窝束或条索代表淋巴管血栓形成，并且发现了第一例经证实的淋巴管内血栓形成的病理证据。临床上，大多数AWS患者表现出乳房、腋下、上臂内侧、肘前间隙、前臂甚至手掌可触及条索，并伴有局部疼痛和明显的肩关节外展受限[15]，严重影响日常工作与生活，降低生活质量。目前，关于AWS治疗的证据不足以为临床实践提供明确的指导[16]。本研究对已发表的关于乳腺癌患者发生AWS危险因素或影响因素的文献进行Meta分析，以探讨患者的可控因素[如体重指数（body mass index，BMI）、手术方式等]和不可控因素（如年龄）与AWS发病风险的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

由于以中文检索词“乳腺癌或乳腺恶性肿瘤、腋网综合征、危险因素或影响因素”和英文检索词“breast cancer，axillary web syndrome，risk factor or influence factor”检索到的相关文献较少，故此次直接以“腋网综合征”“axillary web syndrome”为题名或关键词，通过计算机检索中英文数据库PubMed、EBSCO、GeenMedical、中国知网、万方数据库、维普数据库，搜索从建库至2021年9月30日发表的有关乳腺癌AWS的全部文献。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象，乳腺癌治疗（手术治疗、放疗等）后患者，发生AWS的乳腺癌患者需经体格检查或B超检查[17-18]有明确的表现（如乳房、腋下、上臂内侧、肘前间隙、前臂甚至手掌可触及条索，局部疼痛，明显活动受限）；②研究类型，病例对照研究或队列研究，随访率不低于95%，随访时间不少于6个月；③研究内容，文献中明确包含乳腺癌治疗后发生AWS的相关危险因素，而且可直接或间接获取危险因素的OR值及95%CI；④文献种类为中文、英文文献。排除标准：①综述、评论、病例报告或个人经验总结；②文献中相关数据缺失、不完整或无法提取；③重复发表的文献；④搜索不到全文。

1.3 文献筛选和质量评价

首先对检索到的所有文献进行剔重，然后由2名研究者按照纳入标准和排除标准阅读文献的题目和摘要，进行初步筛选，排除不符合的文献，接着对余下的文献进行全文筛选，最后获得纳入文献，并提取相关数据，包括文献基本信息（如发表年份、作者等）、样本总数、研究类型、文献中涉及的危险因素或影响因素、各危险因素或影响因素的OR值及95%CI等。筛选过程中若有异议，需2人协商或由第3名研究者决定。2名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[19]对文献质量进行评价，0～3分表示文献质量偏低，4～6分表示文献质量中等，7～9分表示文献质量较高。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。首先采用I2检验对纳入研究间的异质性进行检验，若I2﹤50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，则采用随机效应模型进行Meta分析。然后采用逐个剔除单个研究的方法进行敏感性分析，观察每个研究对合并后效应量的影响程度。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的筛选流程

共检索到275篇文献，其中中国知网24篇，维普数据库19篇，万方数据库22篇，PubMed 89篇，EBSCO 57篇，GeenMedical 64篇，剔除重复文献后获得115篇，经题目和摘要排除73篇，综述或评论排除11篇，病例报告或个人经验总结排除11篇，搜索不到全文排除1篇，进入全文筛选共19篇，后经全文筛选排除3篇，不符合纳入标准排除5篇，最终纳入文献11篇。纳入文献的基本特征，见表1。

表1 纳入文献的基本特征（n=11）

2.2 纳入文献的质量评价

由2名研究者独立采用NOS对文献质量进行评价（表2）。NOS评分大多为7～9分，仅一项为6分，提示纳入文献均为较高质量文献。

表2 纳入文献的NOS评分（n=11）

2.3 Meta分析结果

乳腺癌患者的年龄（OR=1.22，95%CI：1.08～1.38，P=0.001）、BM（IOR=0.76，95%CI：0.62～0.94，P=0.010）、手术方式（保乳、改良）（OR=1.45，95%CI：1.13～1.87，P=0.004）、淋巴结是否转移（OR=4.97，95%CI：1.74～14.18，P=0.003）、是否行ALND（OR=2.40，95%CI：1.17～4.93，P=0.020）、淋巴结清扫数目（OR=1.51，95%CI：1.02～2.21，P=0.040）以及是否行乳房重建术（OR=1.65，95%CI：1.09～2.50，P=0.020）均与AWS具有相关性；是否化疗、是否放疗、肿瘤部位、肿瘤分期、乳房切除术类型（部分切除、全切除）、血肿均与AWS无相关性（P﹥0.05）。（图1～图13）

图1 年龄对乳腺癌患者发生AWS的影响

图2 BMI对乳腺癌患者发生AWS的影响

图3 手术方式对乳腺癌患者发生AWS的影响

图4 淋巴结转移对乳腺癌患者发生AWS的影响

图5 ALND对乳腺癌患者发生AWS的影响

图6 淋巴结清扫数目对乳腺癌患者发生AWS的影响

图7 乳房重建术对乳腺癌患者发生AWS的影响

图8 化疗对乳腺癌患者发生AWS的影响

图9 放疗对乳腺癌患者发生AWS的影响

图10 肿瘤部位对乳腺癌患者发生AWS的影响

图11 肿瘤分期对乳腺癌患者发生AWS的影响

图12 乳房切除术类型对乳腺癌患者发生AWS的影响

图13 血肿对乳腺癌患者发生AWS的影响

2.4 敏感性分析和发表偏倚

对纳入的11篇文献按照危险因素或影响因素逐一剔除进行Meta分析，结果基本一致，说明本研究结果具有较好的稳定性。采用RevMan 5.4软件对纳入的文献进行发表偏倚检测，结果提示可能存在发表偏倚。（图14）

图14 纳入文献发表偏倚的漏斗图（n= 6）

3 讨论

AWS最早提出并首次命名是见于行ALND的患者[27]，主要表现为在术后随访过程中出现腋窝结节和明显的患肢外展活动受限[28]，严重影响患者的主观感受、上肢功能和生活质量[20]。目前AWS的发病机制尚不明确，关于AWS危险因素的研究主要集中在年龄、BMI、ALND、手术方式等方面[21-24]。本研究根据以上危险因素进行探讨，Meta分析结果显示，乳腺癌患者的年龄、BMI、手术方式（保乳、改良）、淋巴结是否转移、是否行ALND、淋巴结清扫数目以及是否行乳房重建术均与AWS的发生相关。考虑到纳入的文献在年龄和BMI方面定义的界限值有所不同，结果也有所差异，大部分研究表明年龄≤50岁是AWS发生的危险因素。本次纳入文献均显示低BMI水平的患者发生AWS的风险较高，这可能由于肥胖患者皮下脂肪含量较高，皮下毛细淋巴网相对丰富，淋巴液更易回流，炎症更易消退[25]。在此研究基础上，需要对年龄和BMI进行更细致的划分，以期为相关人群提供更好的临床建议，降低AWS的发生率。其次，本研究的Meta分析结果显示肿瘤部位、肿瘤分期与AWS的发生无关，这可能与纳入的文献数量偏少有关，因肿瘤部位、肿瘤分期决定患者的治疗方案（包括手术方式），肿瘤部位越靠近腋窝，肿瘤分期越晚，累及的淋巴结越多，手术的范围越大，损伤的范围也就越大，从而发生AWS的风险越高。除此之外，在逐个剔除文献进行敏感性分析时，结果基本一致，偶有差异，这可能与纳入人群的种族[29]、患肢肋间神经损伤[26]、患肢淋巴水肿[30]、患肩关节活动受限范围[31]等有关。

综上所述，由于此次Meta分析检索到的关于AWS危险因素或影响因素的文献数量有限，存在一定的选择偏倚和发表偏倚。在分析某些危险因素或影响因素（如肿瘤分期、放疗、血肿等）时，虽然结果提示无明显相关，但考虑其存在直接或间接增加AWS发生的风险，不能完全排除其与AWS发生的相关性，故需要临床开展多中心多样本量的研究进行验证。