参麦注射液治疗糖尿病酮症酸中毒临床疗效的Meta分析*

杨芸艺 雷 涛 沙雯君 侯可可 徐媛颖 尹宏萍 陈 琳

（1.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062；2.上海市普陀区卫生健康事务管理中心，上海 200063）

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病患者在各种诱因下，由于胰岛素明显缺乏和糖激素的不当升高而引起的高血糖、高酮、酮尿症、脱水、电解质失衡、代谢紊乱、酸中毒等病变综合征［1］。DKA是临床中最常见且严重的急性并发症之一，其病情发展迅速，且死亡率较高，若不及时控制会严重影响患者的生命健康，故寻找有效的治疗药物刻不容缓。中医学认为DKA属于“消渴”范畴，病机以阴虚为本，燥热为标，故治疗应以养阴生津为主［2］。参麦注射液具有养阴生津、益气固脱、生脉的功效，近年来有临床研究显示其能有效辅助治疗DKA。因此，本研究拟运用系统评价的方法，检索2022年2月之前国内外关于参麦注射液治疗DKA的临床随机对照试验（RCT），运用软件RevMan（5.4）系统评价参麦注射液在糖尿病酮症酸中毒急救中的临床疗效，以期为临床治疗DKA提供更可靠的依据。

1 .资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：明确诊断为糖尿病的患者，且与世界卫生组织（WHO）DKA诊断标准［3］相符。

1.2 研究类型

RCT，不论其是否采用盲法。

1.3 干预措施

对照组给予胰岛素，纠正电解质紊乱及酸碱平衡等西医常规治疗；治疗组在对照组的基础上给予参麦注射液稀释后静滴治疗。

1.4 排除标准

重复文献；评价性文章、综述、理论阐述等；非RCT；药理学等非临床研究。

1.5 文献检索

以“糖尿病酮症酸中毒”“参麦注射液”“参麦”“随机对照”“随机”“Diabetic Ketoacidosis”“Shenmai injection”“Shenmai”“RCT”等检索词检索2022年2月之前中国知网（CNKI）、万方医学、中国科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed和Embase、Cochrane数据库发表的关于“参麦注射液”治疗DKA的临床RCT文献，其中英文检索词以自由词及Mesh主题词结合的方式。

1.6 文献筛查和质量评价标准

文献的筛选由2名研究者独立完成，排除不符合纳入标准的文献，选取符合标准的参麦注射液治疗DKA的RCT。若出现任何意见分歧交予第三方进行裁决。选取纳入文献中作者的发表年份、试验与对照的性别例数、平均年龄、干预措施以及结局指标等相关信息，若数据不完整则联系作者，完善纳入信息。运用Jadad评分标准以考察纳入文献的研究质量，对纳入的研究进行随机、分配隐藏、盲法、撤退与退出等评估总分。

1.7 数据分析

采用Review Manager（5.4版）软件对纳入的所有数据进行分析。连续变量包括尿酮转阴时间、血糖恢复时间、胰岛素用量、C反应蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、动脉血气pH、血钾，通过均方差（MD）和95%置信区间（CI）进行评估。该研究的二分类数据，例如总有效率，比值比（OR），95%CI，用于衡量治疗效果。通过I2值评估异质性，若P＞0.1，I2＜50%，表示各项结果之间无明显异质性，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%，则表示存在显著的统计异质性，则用敏感性分析等方法以探索异质性的潜在原因。若异质性原因未能查出，则采用随机效应模型或描述性分析。由于纳入文献较少，本研究未对发表偏倚进行评估。

2 结 果

2.1 文献检索

图1显示了用于文献检索筛选的过程。通过各数据库搜索初步筛选了21篇相关文献；剔除重复文献、研究内容不合及非RCT文献后，最后纳入5项临床试验进行Meta分析。

图1

2.2 纳入研究的特征

共纳入5项研究，包含354例患者，其中治疗组187例，对照组167例。这5篇文献中治疗组的干预措施均是参麦注射液联合常规DKA治疗。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 方法学质量评价

参考Jadad评分标准，2名研究人员分别对所纳入文献的方法学质量进行了评分，结果如下表所示。其中，只有2项研究［5，8］描述了通过随机数字表方法生成随机序列，其余的研究仅描述了“随机分配”。所有的文献研究里均未报告分配隐藏，均未提到参与者和研究人员对盲法的采用。纳入的研究均没有选择性的发表偏倚，所有文献在基线检查时都是平衡的，且没有其他偏倚。结果见表2。

表2 纳入研究的Jadad评分

2.4 数据分析

2.4.1 临床总有效率 共有3项研究［6-8］（230例）报道了治疗组和对照组干预后的临床总有效率。经异质性检验，I2=0%，P=0.75，提示本研究所选文献间的无明显异质性，故使用固定效应模型进行分析。3项研究汇总的OR=4.31，95%置信区间为1.94，9.56，且具有统计学意义（Z=3.59，P=0.0003），提示治疗组总有效率优于对照组。见图2。

图2 总有效率森林图

2.4.2 尿酮转阴时间 纳入的研究中有4项研究［4-7］（272例）报道了尿酮转阴时间。结果显示，参麦注射液与常规DKA联合治疗可显著缩短酮症转阴时间，且差异有统计学意义［MD=-3.44，95%CI（-0.554，-1.24），Z=3.06，P＜0.05］。因研究存在异质性（I2=73%，P=0.01），故采用随机效应模型进行分析。见图3。

图3 尿酮转阴时间森林图

2.4.3 血糖恢复时间 纳入的研究中有4项研究［4-7］（272例）报道了治疗后血糖的恢复时间（h）。结果显示，参麦注射液与常规DKA联合治疗可显著可以缩短血糖恢复时间，且差异有统计学意义［MD=-2.95，95%CI（-5.10，-0.80），Z=2.69，P＜0.05］。因研究存在异质性（I2=84%，P=0.0003），故采用随机效应模型进行分析。见图4。

图4 血糖恢复时间森林图

2.4.4 胰岛素用量 共有4项研究［4-7］（272例）报道了胰岛素用量（U），异质性检验P＜0.05，I2=71%，通过运用敏感性分析发现异质性来源，在剔除张振关2007［4］文献后显示无统计学异质性，P=0.8＞0.1，I2=0%＜50%，采用固定效应模型。结果提示，治疗组治疗的胰岛素用量（U）少于对照组，且差异有统计学意义［MD=-12.77，95%CI（-14.70，-10.84），Z=12.97，P＜ 0.05］。见图5。

图5 胰岛素用量森林图

2.4.5 CRP 纳入的研究中有4项研究［5-8］（294例）报道了CRP。结果显示，I2=9%，P=0.35，提示本研究所选文献间无明显异质性，用固定效应进行分析。参麦注射液与常规DKA联合治疗可显著降低血清炎症因子CRP，且差异有统计学意义［MD=-2.96，95%CI（-3.33.-2.60），Z=16.04，P＜0.05］。具体情况见图6。

图6 CRP森林图

2.4.6 Scr 共有4项研究［5-8］（294例）报道了Scr水平，异质性检验P＜0.05，I2=87%，通过运用敏感性分析发现异质性来源，在剔除梅坚2013［5］文献后显示无统计学异质性，P=0.95＞0.1，I2=0%＜50%，采用固定效应模型。结果提示，治疗组Scr水平治疗效果优于对照组，且差异有统计学意义［MD=-18.54，95%CI（-24.10，-12.98），Z=6.53，P＜0.05］。见图7。

图7 Scr水平森林图

2.4.7 BUN 纳入的研究中有4项研究［5-8］（294例）报道了治疗后BUN水平。结果显示，参麦注射液与常规DKA联合治疗可显著降低BUN水平，且差异有统计学意义［MD=-3.69，95%CI（-4.97，-2.42），Z=5.67，P＜0.05］。因研究存在异质性（I2=91%，P=0.0003），故采用随机效应模型进行分析。见图8。

图8 BUN森林图

2.4.8 动脉血气pH值 纳入的研究中有3项研究［6-8］（230例）报道了治疗后动脉血气pH值。结果显示，I2=0%，P=0.64，提示本研究所选文献间无明显异质性，用固定效应进行分析。参麦注射液与常规DKA联合对动脉血气pH值治疗效果优于对照组，且差异有统计学意义［MD=0.14，95%CI（0.06，0.22），Z=3.58，P＜0.05］。见图9。

图9 动脉血气pH值森林图

2.4.9 血钾 纳入的研究中有3项研究［4，6-7］（230例）报道了治疗后血钾值。结果显示，I2=5%，P=0.35，提示本研究所选文献间无明显异质性，用固定效应进行分析。参麦注射液与常规DKA联合对血钾值的纠正效果优于对照组，且差异有统计学意义［MD=-0.40，95%CI（-0.40，-0.24），Z=7.91，P＜0.05］。见图10。

图10 血钾森林图

2.5 不良反应

本次研究纳入的5篇文献中，均未提及参麦注射液治疗DKA的不良反应情况，提示参麦注射液用于治疗DKA较为安全。

2.6 发表偏倚

由于各结局指标的文献均＜5篇，故未进行发表偏倚分析。

3 讨 论

DKA是一种严重影响和危害人类健康安全的临床综合征。DKA的主要临床表现包括多尿口渴、恶心呕吐、腹痛和气短，体征包括呼吸急促或呼吸困难或酸中毒大呼吸和酮臭味（Kussmaul呼吸，部分患者呼吸有类似烂苹果味的酮臭味），皮肤弹性差或黏膜干燥或脱水，心动过速、低血压，腹部压痛、意识障碍或脑水肿或昏迷，与实验室化验结果结合可以明确DKA的诊断［9-10］。DKA的主要原因是感染、饮食或治疗不当以及各种应激因素。未经治疗或进展迅速的1型糖尿病患者，尤其是儿童或青少年，可按DKA作为首诊进行治疗［11］。急性感染是DKA的重要诱因，其包括呼吸系统、泌尿系统及皮肤感染等，它可能又是DKA的并发症，与DKA互形成恶性循环，较大增加了诊治的复杂性。所以一旦诊断出DKA，就需要快速进行治疗，西医的治疗原则包括去除诱发因素（如感染）、补充生理盐水、小剂量静脉滴注胰岛素、补钾等［12］。

中医学认为DKA由阴津耗竭，外邪再起，燥热内燃，血行不畅，血脉不和所致，可归属于“消渴致损”范畴［13］。DKA的中医证型主要可分为5类，包括燥火亢盛、浊毒中阻、浊毒闭窍、阴虚风动、阴脱阳亡［14］。DKA属于危急重症，但在常规西医治疗下中医药的参与在目前医疗中也越来越常见，其特点安全有效，并能积极辅助改善患者的病情，缩短治疗疗程。参麦注射液源于《症因脉治》中的参冬饮，主要是由人参、麦冬等组成，其主要的有效成分有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖、麦冬多糖。现代药理学研究显示，人参和麦冬中的皂苷可以使人胰岛β细胞的修复能力显著提高，肝脏的糖原合成增强，有效抑制糖原异生［15］；麦冬黄酮具有抗氧化、增强免疫调节等药理作用［16］；人参多糖、麦冬多糖能有效抑制人体糖原的分解，竞争性减少肠道对葡萄糖的吸收，抑制肾上腺素介导的血糖升高，都具有抗炎、抗氧化、降血糖等药理作用［17-18］。对于病情发展迅速、演变复杂的DKA，从本研究纳入的5篇文献分析，在常规胰岛素等西医治疗同时加入参麦注射液，可以缩短尿酮转阴时间、血糖恢复时间，减少胰岛素用量，并能较好地纠正CRP、Scr、BUN、动脉血气pH、血钾指标，有利于DKA患者的康复，这也证实参麦注射液在DKA治疗方面具有明显的优势、良好的应用前景。

从纳入的5项研究中，患者平均年龄在（46.7±10.6）至（70.63±2.25）岁，对照组患者采用胰岛素、补液等常规西医治疗，治疗组患者在对照的基础上给予参麦注射液治疗。由于多数研究仅描述了“随机分配”，没有报告分配隐藏和盲法的采用等，可以认为以上均为本文异质性的来源。对参麦注射液治疗DKA的胰岛素用量和Scr进行敏感性分析，在分别剔除张振关2007、梅坚2013文献后结果显示无统计学异质性。尿酮转阴时间、血糖恢复时间、BUN存在异质性，故应用随机效应模型进行分析，显示使用参麦注射液后的疗效优于常规DKA治疗，结果具有统计学意义。其他指标经检验敏感性较好，且无统计学异质性，因此，验证了结果的稳健性。

综上结果显示，参麦注射液在一定程度上可以有效辅助治疗DKA，提高治疗疗效，缩短治疗时间，从而有效控制病情发展、预防复发。然而本研究中纳入文献数量不多，且研究分配隐藏、盲法未能报告，可能导致测量、实施各种偏倚等限制，故今后仍需更大样本、多中心的高质量证据的临床研究验证，进而得到更有价值的Meta分析结果，从而为临床急重症治疗提供更多可靠有效的新思路。