医疗机构药物性肝损伤监测路径探讨

许莉莉，田月洁，苏凤云，谢彦军，李霞

(1.山东省药品不良反应监测中心，山东 济南 250014;2.山东第一医科大学第二附属医院，山东 泰安 271000)

药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、传统中药、天然药、生物制剂、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]，是最常见和最严重的药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)之一。可能引起DILI的药品常见的有抗感染药物、非甾体消炎药、肿瘤化疗药物、中草药等。本研究筛选我省药品不良反应监测数据库ADR表现为肝功能损伤和山东第一医科大学第二附属医院肝功能指标升高的病例，分析药品种类、DILI的发生特点等，探索性研究DILI监测路径的建立，旨在建立规范化DILI监测路径，为医疗机构DILI的监测提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源 以ADR名称为“肝功能异常”或“肝损伤/害”或“转氨酶升高”等为检索词，自山东省药品不良反应监测数据库中提取2013年1月1日至2018年7月31日报告关联性评价为“肯定、很可能和可能”的ADR报表，筛选出符合DILI诊断标准的ADR报告5 066例纳入统计分析；以山东第一医科大学第二附属医院2016年1月至2017年12月期间的住院患者和门急诊患者为研究对象，筛选出肝功能指标异常的患者181例纳入统计分析。对患者的性别、年龄、原患疾病、既往史、药品种类、剂型、给药途径、发生时间、肝功能检查指标、转归等信息进行统计分析。参照2015年《药物性肝损伤诊治指南》中的RUCAM因果关系评估量表，进行因果关系评估。

DILI的诊断和严重DILI纳入标准。参照《药物性肝损伤诊治指南》和《药品不良反应术语使用指南》[1-2]，DILI的诊断标准为：连续2次检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)>40.00 U·L-1(正常值上限ULN)，和(或)总胆红素(TB)>1*ULN(17.10 μmol·L-1)；单次检测ALT>80.00 U·L-1或TB>2*ULN(34.20 μmol·L-1)，符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。严重DILI的纳入标准为：ALT≥400.00 U·L-1，或TB≥5*ULN(85.50 μmol·L-1)；导致原患疾病病程延长或病情加重或导致后遗症；无详细描述的病例，尊重上报人意见，符合上述内容之一的即纳入严重DILI组。

1.2 方法 对纳入分析的ADR病例报告中患者性别、年龄、原患疾病、既往史、药品种类、剂型、给药途径、肝功能指标、临床表现、出院诊断等因素进行分析，均采用SPSS 20.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 药品不良反应监测数据分析

2.1.1 人口学特征 5 066例DILI患者中，男性2 969例，女性2 092例，男女比例为 1.42∶1。患者平均年龄(49.58±17.99)岁，40～59 岁患者ADR数量较多，占39.32%。患者中既往有ADR史的95例(占1.88%)，无ADR史的3 946例(77.89%)，不详1 025例。既往有相关重要信息的共932例，其中吸烟史237例(占25.43%)，饮酒史96例(占10.30%)，吸烟、饮酒史的279例(占29.94%)，过敏史48例，肾病史28例，肝病史26例，妊娠期21例，其他心脑血管系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等病史的204例(占21.89%)。

2.1.2 药品情况 对怀疑药品进行统计，共拆分得到7 288例次，其中化学药品7 014例次(占 96.24%)，中药274例次(占3.76%)。抗感染药物所占比重最大(占34.81%)，其次为作用于中枢神经系统药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物、中药、激素及其有关药物等。涉及药品依次为阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀钙片、乙胺丁醇片等，详见表1。

表1 涉及药品分类情况(前5位)

2.1.3 发生时间 对 DILI发生时间进行统计，最短可在用药当天发生，也可在用药数月后发生，差异较大，最多的是7～14 d(占33.20%)，其次为7 d以内(占24.08%)，发生在1月以内的合计占79.27%。

2.1.4 严重DILI情况 按照DILI严重程度进行分类，严重的667例，严重占比为13.17%。对两组患者的人口学特征、用药情况及相关临床特征进行统计分析，经χ2检验，结果显示，年龄、体重、潜伏期、药品类别、原患疾病在两组间比较有显著统计学差异(P<0.05)；以DILI严重程度作为因变量，以经χ2检验有统计学意义的变量，以年龄、体重、既往史、药品分类、发生时间等为自变量，采用进入法进行多因素非条件Logistic回归分析，结果显示，体重、发生时间、药品类别和原患疾病是严重DILI的影响因素(P<0.05)。

2.2 山东第一医科大学第二附属医院药物性肝损伤临床数据分析

2.2.1 人口学特征 本组数据中，男性患者107例，女性患者74例，男女比例为1.45∶1。平均年龄(43.72±16.10)岁。其中有肝病史的患者(肝癌、脂肪肝、胆囊结石、乙型病毒性肝炎等)20例(占13.99%)，心血管类疾病患者24例(占16.78%)，糖尿病史8例(占5.59%)，饮酒史的患者27例(占18.88%)，吸烟史的患者22例(占15.38)，药物过敏史的患者7例(占4.90%)。

2.2.2 科室分布情况 对患者的涉及科室进行统计，最多的为内科，占35.91%，其次为外科，占29.28%。分布与患者原患疾病基本一直，DILI的发生可能与科室用药情况有关。具体见表2。

表2 患者科室分布

2.2.3 DILI的分型及临床表现 对181例患者的 DILI的分型进行统计，其中肝细胞损伤型49例(占27.07%)，胆汁淤积型肝79例(占43.65%)，混合型53例(占29.28%)，以胆汁淤积型居多。患者伴随有皮肤、巩膜黄染，尿色发黄、恶心、腹痛、食欲减退、多汗、乏力、心悸、腹胀、皮肤瘙痒、急性肝衰竭、肝坏死等临床表现31例；伴随有胆红素(包括直接胆红素、总胆红素和间接胆红素)升高的38例。在181例DILI患者中，RUCAM评分为极可能的(大于8分)的9例；评分为很可能的(6～8分)的153例；评分为可能的(3～5分)的19例。

2.2.4 涉及药品情况 引起DILI的药品种类中抗感染药物居多，为68例(占37.57%)，其次为抗肿瘤药物38例(占20.99%)和心血管类药物28例(占15.47%)营养支持类、解热镇痛类、中草药类、中枢神经类；涉及药品主要有头孢哌酮舒巴坦、克林霉素、头孢呋辛、美罗培南、万古霉素、伏立康唑、顺铂、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨、伊达比星、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、卡文、结构脂肪乳、布洛芬、对乙酰氨基酚、美洛昔康、三七粉、安乃近、奥氮平、丙戊酸钠、二甲双胍、格列苯脲等，其中联合用药共计88例，联合应用较多的是抗感染类、抗肿瘤药物、心血管类药物、解热镇痛药等。

3 讨论

DILI是最常见和最严重的ADR之一，严重者可致急性肝衰竭，甚至死亡。有研究发现在中国大陆地区人群的发病率为23.80 /100 000，远高于西方国家，有近7.8%进展为肝衰竭，且汉族具有较高的肝损伤，可能是因为亚太地区特有的HLA基因，而此基因是导致DILI的强风险因素[3-4]。DILI的临床表现和实验室检查指标无特异性，诊断上缺乏金标准，易出现误诊和漏诊。本研究分析了引发DILI的可能危险因素，包括高危患者人群、高危原患疾病病种、高危药品等，并探索建立医疗机构的药物性肝损伤监测路径，通过对药物性肝损伤高危因素的监测和加强药物性肝损伤患者的用药监护，有利于临床用药中及时发现药物性肝损伤，通过及时停药、及时诊治等手段减少药物性肝损伤给患者带来的伤害，有利于进一步降低患者的用药风险，提高患者的生活质量。

3.1 药物性肝损伤的发生特点 40～59岁中年患者DILI的发生率较多，患者既往有肝病史、肾病史、心血管病史、饮酒史、吸烟史的占一定比例。涉及药品有抗感染药物、为心血管系统药物、抗肿瘤药物、中药等，具体药品品种有阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、乙胺丁醇、头孢哌酮舒巴坦钠、顺铂等。DILI的发生时间以14 d以内居多，最短可在用药当天发生，也可在用药数月后发生。严重DILI的影响因素有体重、发生时间、药物类别和原患疾病。

3.2 药物性肝损伤的高风险因素

3.2.1 高风险患者 高龄可能是 DILI的重要易感因素，可能与随着年龄增长肝功能代谢能力降低有关，本研究发现40～59岁年龄组DILI发病率最高，结果与相关文献报道一致[5]，原因可能与此年龄段人群患各种疾病的概率较高、用药机会更多有关；有以下基础疾病的患者，慢性肝病基础、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、身免疫性肝病、肿瘤、心脏病等，可能与疾病导致的肝脏损伤有关，也与相关疾病应用易造成肝损伤的药物有关；体重<50 kg的患者发生严重DILI的风险是>70 kg的1.72倍(P<0.01)，是严重DILI的影响因素，有研究发现[6-7]，营养不良是抗结核药物性肝功能损伤的独立危险因素；过量饮酒患者可能增加度洛西汀、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及异烟肼等引起 DILI 的风险。

3.2.2 高风险化学药品 高风险的化学药品有抗感染类药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、心血管系统的药物、激素及其有关药物等，抗感染类药物有抗结核病药(利福平、异烟肼等)、氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星等)、抗真菌类(伏立康唑、氟康唑等)、其他(头孢哌酮钠舒巴坦、阿奇霉素、头孢曲松等)。抗肿瘤药物有甲氨蝶呤、环磷酰胺、多西他赛、奥沙利铂、表柔比星等；中枢神经系统药物有抗精神病药(富马酸喹硫平片、利培酮片等)、抗癫痫药(丙戊酸钠片、丙戊酸镁缓释片等)、抗抑郁药(奥氮平片、草酸艾司西酞普兰片等)、其他(依达拉奉注射液、苯海索片、来氟米特片等)。心血管系统的药物有调节血脂药及抗动脉粥样硬化药(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)、抗心律失常药(胺碘酮等)、其他(阿司匹林、氢氯吡格雷)；其他药物有甲状腺激素药物和抗甲状腺药物(甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等)、影响变态反应和免疫功能的药物(环孢素、阿维A等)、消化系统药物(泮托拉唑、奥美拉唑等)。

3.2.3 高风险中药 我国多中心、大样本的临床回顾性研究表明，中药相关的肝损伤在全部 DILI 中的构成比约为23.80%。有研究探讨了何首乌、土三七、雷公藤引起的肝损的特点和机制[8-9]。高风险的中药有含何首乌成分、土三七、三七成分的中药复方制剂，本身含有有毒物质可导致肝损伤的中药如含有有毒生物碱的川乌头、雷公藤、藜芦、常山、石榴皮、山豆根、苦豆子、野百合、千里光、菊三七等等，含有皂苷类狼毒、望江南子、大戟、鸦胆子、何首乌等；含有毒蛋白的苍耳子、巴豆、蓖麻子等，含有重金属肝毒性成分的朱砂、雄黄、轻粉、密陀僧、胆矾、铅丹等。

3.2.4 高风险科室 临床用药的高风险科室有心内科、ICU(重症监护病房)、神经内科、内分泌科、风湿免疫科、肾内科、消化内科、肝病科、肿瘤科、传染病科、神经外科、精神病科、普外科、骨科、儿科等。

3.2.5 DILI的发生时间 DILI的发生时间差异较大，短至1 d，也可长达数月，在用药后2周内发现DILI的占57.34%。研究发现致死性DILI病例的发生时间明显长于无黄疸DILI病例，提示药物引发DILI的发生时间越长发生严重DILI的风险可能越大。

3.3 探索建立药物性肝损伤监测路径 基于对药物性肝损伤高风险因素的分析，进一步探索建立药物性肝损伤监测路径，规范药物性肝损伤的监测，很大程度上可以减少 DILI 的漏诊与漏报，为临床及早发现药物性肝损伤有较好的指导作用。大多数患者没有显著的症状表现，只会出现不同程度的血清 ALT、AST、ALP、GGT 等肝脏生化指标异常升高的现象，然而，血清 ALT、ALP、GGT 以及TBil 等异常改变，也是现阶段临床医学诊断是否存在肝损伤、药物性肝损害等疾病的重要参考依据[11]。对于肝功能正常的患者，按照药品、原患疾病、体重等高风险因素进行监测，做到早发现、早诊治，降低药物性肝损伤发生的风险；对于肝功能异常的患者，对肝功能异常的原因进行鉴别，结合高风险因素，对可能由药物导致的肝损伤进行分析，及时发现导致药物性肝损伤的风险。