雄激素联合环孢素A治疗再生障碍性贫血的临床效果分析

毛 燕

新密市中医院血液肿瘤科 (河南 新密 452370)

再生障碍性贫血患者机体骨髓造血干细胞及微环境受损产生，特征为造血干细胞减少，患者造血功能发生障碍，该病发作较缓，存在较高的病死率，临床可表现为贫血、休克及出血等状况，临床治疗难度较大，可对患者生命安全造成威胁[1-2]。临床治疗再生障碍性贫血采取的主要手段为骨髓移植，存在一定治疗效果，但费用高昂、配型困难，临床应用存在一定局限。药物治疗作为治疗再生障碍性贫血的重要方案之一。雄激素可经体内代谢生成5α、5β羟类固醇，可作用于靶器官肾脏组织，增加促红细胞生成素表达，属临床治疗常用药物[3]。环孢素A可对机体免疫系统进行调节，抑制异常免疫功能，促造血干、祖细胞生长，恢复、调节造血功能[4]。本研究选取我院再生障碍性贫血患者，探讨雄激素、环孢素A治疗的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究选取2018年6月到2019年10月我院再生障碍性贫血患者86例，按随机数字表法分为联合组(n=43)与单一组(n=43)。单一组：男23例，女20例；年龄17～66岁，平均年龄(30.56±2.18)岁；病程3～14个月，平均病程(5.79±0.34)个月；增生重度减低13例，增生减低13例，增生活跃17例。联合组：男22例，女21例；增生重度减低14例，增生减低13例，增生活跃16例；病程3～13个月，平均病程(5.83±0.36)个月；年龄18～67岁，平均年龄(31.03±2.21)岁。两组基线资料均衡可比(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会同意告知家属签署知情同意书。

纳入标准：血小板计数(PLT)＜50×109/L，血红蛋白(Hb)＜100g/L，至少符合两项；经骨髓活检检查表现为造血组织、全切片增生减少，非造血细胞增多；经骨髓穿刺显示骨髓增生减少、巨核细胞减少、非造血细胞增加；存在乏力、面色苍白、头晕、休克、感染、出血等临床表现。排除标准：近期使用免疫抑制剂等有关药物者；预计生存期＜1年者；合并恶性肿瘤者；肺功能衰竭者。

1.2 方法所有患者于入院后均行止血、输血、抗感染及浓缩血小板等常规治疗。(1)单一组：采用雄激素治疗。雄激素十一酸睾酮软胶囊(注册证号H20140962，法国N.V.Organon)口服，40mg/次，2次/d，早晚各一次。(2)联合组：在单一组基础上加用环孢素A治疗。环孢素A(Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号H20140292)，初始剂量为3mg/(kg•d)，分两次口服，逐渐增加剂量直至4～8mg/(kg•d)，对血药浓度进行检测，血药浓度维持在200～400ng/mL。两组持续治疗6个月。

采集患者晨起空腹肘外周静脉血5 m L，血液分析仪(DXC800，美国贝克曼)及配套检测试剂盒(雅培Abbott Axsym)，酶联免疫吸附法检测治疗前后PLT、Hb水平，流式细胞技术对CD8+、CD4+水平进行检测。

1.3 疗效评估标准(1)显效：患者出血、感染、贫血等临床症状几乎消失，血小板数量存在一定程度增长，白细胞数>3.5×109/L，男Hb>120g/L，女Hb>100g/L，1年内未存在复发状况；(2)有效：患者出血、感染、贫血等临床症状有所好转，患者Hb增长≥30g/L，同时持续3个月及以上；(3)无效：患者各项临床症状、血象指标无变化或恶化。总有效率=(显效数＋有效数)/总例数×100%。

1.4 观察指标(1)比较两组患者的临床效果：包括显效、有效、无效和总有效率。(2)比较两组患者血常规水平：治疗前后PLT、Hb水平。(3)比较两组治疗前后CD8+、CD4+水平。(4)比较两组不良反应：肝功能受损、高血压、手足震颤等的发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0分析，计量资料以(±s)表示，行t检验，计数资料以[(n)%]表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床效果比较联合组总有效率(90.70%)明显高于单一组(74.42%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床效果的比较[(n)%]

2.2 两组患者血常规指标水平的比较治疗后，联合组PLT、Hb水平明显高于单一组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者血常规指标水平的比较

2.3 两组患者T淋巴细胞亚群水平的比较治疗后，联合组CD4+水平明显低于单一组，CD8+水平明显高于单一组，且差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群水平的比较(%)

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较联合组不良反应发生率(9.30%)与单一组(13.95%)对比，无显著性差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况的比较[(n)%]

3 讨 论

再生障碍性贫血表现为全血细胞减少、造血功能低下，患者产生出血、感染等综合征，发病原因可与化学因素、射线接触等相关，经造血环境异常或免疫异常发病，重症者发病急骤，病情进展快，病情危重，常常因感染、重度贫血致其死亡[5-7]。再生障碍性贫血病理机制为造血抑制，受免疫介导，能帮助改善患者临床症状的一项方案为免疫抑制。雄激素属传统疗法，刺激人体肾脏，提高对促红细胞生成素反应活性，恢复骨髓造血功能[8]。

环孢素A为免疫调节剂，抑制T淋巴细胞构成、负调节因子，恢复造血功能[9-10]。本研究针对再生障碍性贫血患者采用雄激素联合环孢素A治疗，结果显示，联合组总有效率(90.70%)明显高于单一组(74.42%)(P＜0.05)，提示采用该方案治疗能提高临床治疗效果。雄激素能生成羟类固醇，刺激肾脏，提升造血细胞对促红细胞生成素敏感性，活化造血干细胞端粒酶，缓解造血功能障碍，减少血细胞减少所致的并发症[11-13]。但单一雄激素治疗再生障碍性贫血总有效率并不高，难达临床预期。再生障碍性贫血产生原因和活化细胞毒性T淋巴细胞存在关系，生成多种造血负调控因子，可进行骨髓造血功能抑制，免疫抑制剂成为提高治疗效果的重要手段[14-15]。环孢素A为免疫抑制剂，可调整再生障碍性失衡的T淋巴细胞亚群比例，对T细胞表达白细胞介素2(IL-2)受体存在显著的抑制作用，同时抑制其产生γ干扰素、IL-2，促造血干、祖细胞生成，帮助骨髓造血[16-17]。

本研究结果显示，治疗后，联合组PLT、Hb水平均明显高于单一组(P＜0.05)，提示采用雄激素联合环孢素A治疗能缓解造血功能。环孢素A为免疫调节剂，可消除骨髓造血免疫抑制，降低T淋巴细胞活性，阻滞分泌IL-2、肿瘤坏死因子及γ-干扰素，减轻对造血功能的抑制作用。本研究结果显示，治疗后，联合组CD4+水平明显低于单一组(P＜0.05)，CD8+水平明显高于单一组(P＜0.05)，提示采用雄激素联合环孢素A治疗能调节T淋巴细胞亚群表达，恢复骨髓造血功能。CD8+作为T淋巴细胞群内的一员，可抑制T细胞功能，参与细胞免疫活化。分析原因在于，环孢素A可抑制IL-2等因子生成，恢复骨髓造血功能，达到治疗再生障碍性贫血的作用[18-19]。此外，本研究结果还显示，联合组不良反应发生率(9.30%)与单一组(13.95%)对比，无显著性差异(P>0.05)，提示采用该种方式治疗具备安全性。分析原因在于，环孢素A对吞噬细胞功能并无作用性，不存在骨髓毒性，和其他免疫抑制剂比较，其临床应用具备较高的安全性[20]。

综上所述，雄激素联合环孢素A治疗再生障碍性贫血能调节T淋巴细胞亚群表达，提高临床效果，改善造血功能，恢复骨髓造血，具有用药安全性。