孕三烯酮与米非司酮治疗对腹腔镜术后子宫内膜异位症合并不孕症患者卵巢功能及IVF-ET结局的影响

柳玉璞

河南省医药科学研究院附属医院妇科 (河南 郑州 450000)

子宫内膜异位症(EMS)是常见良性妇科疾病，约40%～50%可合并不孕症[1]。目前EMS治疗包括手术、药物、介入及中医治疗，其中以腹腔镜手术+药物治疗模式应用最广泛，其中合并不孕症且有生育要求者，腹腔镜术后行体外受精-胚胎移植(IVFET)助孕是一种理想方式[2]。EMS腹腔镜术后行IVF助孕前需采取一段时间药物治疗，但可供选择药物较多，寻找安全、有效辅助治疗药物十分重要。孕三烯酮与米非司酮均是EMS常用治疗药物，目前对二者治疗EMS疗效对比研究较多，但关于二者在EMS行IVF-ET助孕前应用对IVF-ET结局影响的报道并不多见[3]。基于此，本研究旨在探究孕三烯酮和米非司酮在腹腔镜术后行IVF-ET助孕的EMS合并不孕症患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月至2018年12月行腹腔镜手术+IVF-ET的EMS患者临床资料。

纳入标准：经腹腔镜检查及病理活检诊断EMS；正常性生活、未避孕下不孕时间>1年；年龄22～45岁；有生育要求；自愿接受IVF-ET术；移植1～2枚胚胎；临床资料完整。排除标准：合并子宫腺肌症、子宫畸形、宫腔粘连等影响胚胎着床子宫病变；存在生殖道畸形或发育不良；合并多囊卵巢综合征、肾上腺皮质增生等内分泌疾病；合并重要脏器功能不全、免疫系统疾病；男方因素所致不孕者。共纳入97例(97个周期)患者，根据治疗方案不同分为A组46例与B组51例，A组年龄23～44岁，平均年龄(31.28±6.07)岁，BMI 19.3～25.1kg/m2，平均BMI(21.48±2.32)kg/m2，美国生育协会(r-AFS)分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例，不孕年限2～6年，平均年限(3.86±1.12)年；B组年龄22～45岁，平均年龄(31.59±7.12)岁，BMI19.1～25.3kg/m2，平均BMI(21.65±2.71)kg/m2，r-AFS分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期24例，Ⅲ期10例，Ⅳ期4例，不孕年限2～7年，平均年限(3.94±1.35)年；2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法2组由同一组医师根据病灶情况行异位病灶电凝术或切除术，或卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术，必要时结合盆腔粘连分离术、输卵管修复整形术。A组于术后初产月经来潮第1日开始口服孕三烯酮(华润紫竹药业，国药准字H19980020)，每次2.5mg，每周2次，连续3个月；B组口服米非司酮(华润紫竹药业，国药准字H20010633)，每次10mg，每日1次，连续用药3个月。停药后监测卵泡发育，排卵后在黄体中期予以长效促性腺激素释放激素激动剂(法国博福-益普生)1.5mg肌注进行降调节，降调节第14d后，予以人重组卵泡刺激素(德国默克雪兰诺)皮下注射以控制性促排卵；当主导卵泡直径至少2个≥17mm或至少1个≥18mm时，予以重组人绒毛促性腺激素(德国默克雪兰诺)250μg皮下注射，36～38h后经阴道超声引导下取卵，于37℃、6%CO2培养箱培养卵母细胞，3～6h后行IVF，受精16～20h监测受精卵原核形成状况，继续培养3d，密切监测胚胎卵裂球数，取卵后(取卵后每日予以黄体酮60mg肌注支持)第3日行胚胎移植；胚胎移植后14d左右，测定血清HCG水平，>50U/L者视为生化妊娠，移植后4～5周，行阴道超声检查，见胎芽或胎心血管波动视为临床妊娠；妊娠期间跟踪随访，了解妊娠及分娩情况。

1.3 观察指标(1)恢复情况：记录2组术后盆腔疼痛消失及肿块消失、排卵恢复、月经恢复时间。(2)疗效[4]：于治疗后3个月评价，显效：妇科检查未见阳性体征，EMS病灶基本消失，症状体征消退；好转：EMS病灶明显缩小但仍可见，症状体征部分缓解；无效：EMS病灶缩小及症状体征改善均不明显甚至加重，总有效率=显效率+好转率。(3)卵巢功能：治疗前、治疗后3个月，采集空腹肘静脉血3mL，离心(3500r/min、离心半径10cm)5min后留取上清液，检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平，均采用酶联免疫吸附试验法。(4)药物副反应：记录用药期间药物副反应，包括异常阴道出血、骨密度异常、性欲低下、肝功能损伤、胃肠道反应等。(5)IVF-ET结局：IVF-ET术后经门诊、电话随访3～12个月，每月随访1次，了解妊娠及分娩情况。

1.4 统计学分析采用SPSS 19.0软件，计量数据以(±s)表示，比较行独立样本t检验(组间)或配对样本t检验(组内)；计数资料以[n(%)]描述，行χ2检验或连续矫正卡方，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 恢复情况B组盆腔疼痛消失、盆腔肿块消失、排卵恢复及月经恢复时间均明显短于A组(P＜0.05)。

2.2 疗效治疗后3个月，B组总有效率96.08%，明显高于A组的82.61%(P＜0.05)。

表1 2组治疗后恢复情况比较

表2 2组疗效比较[n(%)]

2.3 卵巢功能治疗前，2组血清FSH、LH、E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清FSH、LH、E2水平均较治疗前下降(P＜0.05)，且B组明显低于A组(P＜0.05)。

2.4 药物副反应2组异常阴道出血、骨密度异常、性欲低下、肝功能损伤、胃肠道反应各发生率及副反应总发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 IV-妊娠结局治疗后，A组IVF-EF妊娠率54.35%、妊娠者分娩率68.00%与B组58.82%、83.33%比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组治疗前后S、L、2比较

表3 2组治疗前后S、L、2比较

组别 n 时间 FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L)A组 46 治疗前 9.52±1.98 8.42±1.69 284.18±58.26治疗后 8.24±1.57 7.29±1.42 233.62±49.44 t/P 3.544/＜0.001 3.577/＜0.001 4.622/＜0.001 B组 51 治疗前 9.66±2.14 8.59±1.83 287.24±69.47治疗后 7.07±1.08 6.16±1.32 186.32±41.68 t/P 7.635/＜0.001 7.553/＜0.001 8.773/＜0.001组间比较t/P 治疗前 0.333/0.740 0.474/0.637 0.234/0.816治疗后 4.311/＜0.001 4.061/＜0.001 5.110/＜0.001

表4 2组药物副反应发生率比较[n(%)]

表5 2组IV-妊娠结局比较[n(%)]

表5 2组IV-妊娠结局比较[n(%)]

组别 n 妊娠率 妊娠结局宫外孕 流产 分娩A组 46 25(54.35) 1(4.00) 7(28.00) 17(68.00)B组 51 30(58.82) 0(0.00) 5(16.67) 25(83.33)χ2 0.197 0.003 0.654 1.434 P 0.657 0.959 0.419 0.231

3 讨 论

目前EMS发病机制并未完全阐明，一般有遗传、免疫因素与炎症、体腔上皮化生、子宫内膜种植等不同学说，但毫无疑问，其发生会对女性健康及生育带来严重威胁[5]。EMS合并不孕症治疗关键在于缓解症状、减少复发及提高妊娠率，行腹腔镜保守手术虽能一定程度上清除病灶，但对于深部、微小、非典型病灶难以做到彻底清除，术后继续辅助药物治疗十分必要，尤其是对拟行IVF-ET助孕者，选择对助孕结局有积极意义的药物十分必要[6]。

孕三烯酮属于人工合成19-去甲睾酮甾体类药物，其药物活性无需依赖代谢产物，该药可直接作用于异位子宫内膜及子宫内膜细胞受体，发挥较强的抗雌激素、抗孕激素活性，进而促进异位子宫内膜及子宫内膜萎缩；还能通过抑制垂体分泌FSH、LH，有效下调机体自身雌激素及孕激素分泌，利于刺激异位子宫内膜细胞凋亡，促进子宫内膜异位病灶消失、改善临床症状[7]。米非司酮是一种抗孕酮药物，可与子宫内膜孕酮受体结合阻断孕酮生物活性，促进子宫内膜退化；还可与下丘脑、垂体孕酮受体结合，能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡发育，下调雌激素水平，可促进闭经、加速子宫内膜异位病灶萎缩[8]。有研究显示[9]，相较单纯腹腔镜手术，联合药物治疗EMT合并不孕症可取得更好疗效。本文显示，B组治疗后盆腔疼痛消失、盆腔肿块消失、排卵恢复及月经恢复时间均短于A组，总有效率高于A组，说明米非司酮在促进EMS患者腹腔镜术后恢复、提高疗效方面更具优势。研究指出[10]，相较孕三烯酮，米非司酮对孕激素受体竞争效应更强，但对患者排卵功能抑制较轻，规范治疗下，对患者月经周期影响小，更适合具有生育需求的患者，支持本文结果。

EMS属于性激素依赖性疾病，患者卵巢功能紊乱引起FSH、LH、E2等性激素分泌紊乱，而子宫内膜作为雌激素、孕激素靶组织存在相应激素受体，性激素水平异常可引起相应靶器官一系列生理及病理改变[11]。本文发现，B组治疗后血清FSH、LH、E2水平低于A组，提示米非司酮可更好地调节卵巢功能，与陈媛媛等[12]报道一致。本研究中，2组各副反应发生率及总发生率比较均无明显差异，提示2种药物在安全性方面相当。IVF-ET是重度内异症、高龄不孕患者首选辅助生殖治疗手段，其开展前通常进行3～6个月长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)预处理以提高妊娠成功率，但长时间应用GnRH-a成本较高，且患者因低雌激素带来的绝经期症状、骨密度丢失等副反应风险较高[13]。许伟标等[14]研究发现，采用孕三烯酮预处理+长效长方案控制性排卵对改善IVF-ET患者优质胚胎率有积极意义，且临床妊娠率、流产率与常规长方案降调节、超长方案降调节无明显差异。本文显示，A组与B组IVFET妊娠率、妊娠者分娩率比较均无明显差异，说明孕三烯酮、米非司酮预处理对IVE-ET结局影响相当。研究认为[15]，在IVF-ET周期中应用口服避孕药预处理对控制患者促排卵时间、方便医务人员安排不孕患者进周期的时间、降低卵巢功能性囊肿形成方面具有一定优势，但对助孕结局影响不大，支持本文结果。

综上所述，孕三烯酮、米非司酮在EMS合并不孕症腹腔镜术后治疗均有较好疗效，且米非司酮在促进早期恢复、提高临床疗效、调节卵巢功能方面效果更据优势，但二者药物副反应及对IVF-ET结局影响相当。