妇科肿瘤患者输尿管支架相关性尿脓毒血症的危险因素及防治*

郑 丹,田小燕,孙玉菡,代 玲,王柯静**

(重庆医科大学附属妇女儿童医院 重庆市妇幼保健院 a.药学部;b.妇产科，重庆 401147)

妇科肿瘤患者手术时因输尿管、膀胱有可能受到损伤或因肿瘤侵犯而被部分切除，为防止泌尿系统梗阻或尿瘘，患者多留置输尿管支架[1]。长期留置支架易诱发尿路感染、膀胱输尿管反流等多种并发症，加之支架移位、结石形成等对尿道黏膜造成的机械性损伤，取出支架时定植病原菌可迅速入血进展为脓毒血症[2]。尿脓毒血症(urosepsis)起病急骤，可快速进展为多脏器衰竭、感染性休克，十分凶险，住院患者死亡率高达17.9%～27.8%，严重影响患者预后及生存质量[1，3]。因此,明确妇科肿瘤患者留置输尿管支架诱发尿源性脓毒血症的危险因素、临床特征，并采取有效的防治措施，具有重要意义。本研究通过回顾分析留置输尿管支架的妇科肿瘤患者的临床资料，系统探讨尿脓毒血症的危险因素、临床特征、病原学特点及细菌耐药形势，并结合国内外循证医学证据提出基于高危因素和病原学特征的抗菌药物分层处置策略，以期为非泌尿外科尿脓毒血症的早期识别和优化治疗提供经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2017年1月至2020年12月于重庆市妇幼保健院行妇科肿瘤手术并安置输尿管支架的176例患者的临床资料。纳入标准：病历资料完整；回本院取出支架。排除标准：合并先天性泌尿系统畸形或安置支架前已有泌尿系统结石；合并肾小球肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病、肾病综合症等原发性或继发性肾脏疾病；存在非泌尿系统的严重感染灶；长期使用激素或免疫抑制剂。诊断标准：依据2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[4]进行诊断。所有手术操作由同一个团队完成。

1.2 方法 收集病历资料信息，包括：年龄、肿瘤分布、是否合并糖尿病；留置支架的时间、留置支架期间是否出现导尿管脱管困难、有无放疗或(和)化疗、有无发生症状性尿路感染；取出支架前检验、检查结果，包括术前白蛋白、血红蛋白、尿常规、尿培养；统计取支架手术时间及围手术期预防使用抗菌药物情况。对尿脓毒血症的临床特征、危险因素、病原学分布及治疗转归进行分析。

2 结 果

2.1 围手术期发生尿脓毒血症感染情况 本研究留置输尿管支架的妇科肿瘤患者中继发尿脓毒血症患者53例，发生率为30.11%。尿脓毒血症均发生在取出支架后2～6h，进展至感染性休克者14例。以高热、畏寒或寒颤为首发症状，体温高达39～41℃，伴有头晕、头痛、心悸、气促、烦躁不安，其中6例神志模糊，13例腰背部疼痛伴或不伴肾区叩痛，25例尿频、尿急等膀胱刺激症状明显。11例血红蛋白和血小板下降，5例出现转氨酶一过性异常，1例出现下肢深静脉血栓。

2.2 发生尿脓毒血症的单因素分析结果 根据是否发生尿源性脓毒血症将患者分为脓毒血症组和非脓毒血症组。单因素分析显示，两组的年龄、肿瘤疾病分布及是否合并糖尿病比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者留置支架期间辅助放化疗、发生导尿管脱管困难、发生症状性尿路感染以及支架留置时间与尿脓毒血症密切相关,差异均有统计学意义(P<0.05)；取出支架前,血白蛋白和血红蛋白水平尿脓毒血症组低于非脓毒血症组，差异均有统计学意义(P<0.05)；取出支架前，尿常规异常者高达93.18%，术前尿亚硝酸盐阳性与尿脓毒血症密切相关(P<0.05)；尿白细胞数、尿细菌数差异无统计学意义(P>0.05)；取出支架前，脓毒血症组和非脓毒血症组尿培养阳性率分别为67.92%和47.15%，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者围手术期是否预防使用抗菌药物以及手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 患者留置支架期间危险因素单因素分析

2.3 多因素logistic回归分析 多因素logistic回归分析结果显示，留置支架期间行辅助放化疗、发生有症状尿路感染、长时间留置支架以及取支架前严重贫血、低蛋白血症和尿亚硝酸盐阳性为尿脓毒血症的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 尿脓毒血症相关因素多因素分析

2.4 病原菌分布情况 住院期间尿培养共检出病原菌124株，其中革兰阴性菌108株(87.1%)，以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主；革兰阳性菌11株(8.9%)，以粪肠球菌、金黄色葡萄球菌为主;真菌5株(4%)，为白色念珠菌、光滑念珠菌。脓毒血症组和非脓毒血症组MDR菌株检出率分别为63.46%和61.11%，差异无统计学意义(χ2=0.071、P=0.79)；以大肠埃希菌为代表的肠杆菌科细菌共分离102株(占82.26%)，其中产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs)肠杆菌科细菌共43株(占42.15%)。见表3。

表3 输尿管支架植入患者病原菌分布情况

肠杆菌科细菌对氨苄西林、头孢唑啉、头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星、环丙沙星均有较高耐药率，对头孢西丁、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、碳青酶烯类保持较高敏感性，见表4。

表4 肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药情况

3 讨 论

妇科恶性肿瘤手术范围大且操作复杂，术后易出现膀胱功能障碍和输尿管瘘等并发症。输尿管支架具有引流尿液，防止输尿管狭窄和粘连堵塞，降低肾或输尿管瘘发生等作用[5]，因此必要时可留置支架预防手术引起的泌尿系统损伤。长期留置输尿管支架最常见并发症为尿路感染。本研究中留置输尿管支架的妇科肿瘤患者继发尿脓毒血症发生率高达30.11%，高于各种肾输尿管腔内微创术所致的尿脓毒血症发生率[6]。这可能与妇科肿瘤患者外科手术范围较大，术后多需辅助放、化疗等后续抗肿瘤治疗，以及支架留置时间和住院治疗时间较长有关[7]。因此，鉴于输尿管支架导致尿路感染及尿源性脓毒血症的发生率较高，医师在术中应尽量避免对输尿管的直接损伤和热损伤，以降低输尿管并发症。术后严格评估留置支架的指征，对于术中发现输尿管挫伤、术后早期发现的输尿管损伤，如输尿管的完整性未被破坏或瘘口较小，可置入输尿管支架。

本研究通过多因素logistic回归分析发现，留置输尿管支架时间(>90d)、严重贫血、低蛋白血症、尿亚硝酸盐阳性、留置支架期间放化疗及发生症状性尿路感染为尿源性脓毒血症的独立危险因素。其他非独立危险因素还包括尿培养阳性，导尿管脱管困难。放疗和化疗是妇科肿瘤综合治疗的主要治疗手段，恶性肿瘤本身以及放化疗均可影响机体营养状态和免疫功能，严重者表现为厌食、体重进行性下降、贫血和低蛋白血症等恶病质征象[8]；放化疗会通过抑制机体骨髓造血功能、损害皮肤黏膜屏障、减少免疫球蛋白或细胞因子产物等进一步增加患者感染的风险[9-10]。因此，对于术后辅助放化疗的妇科肿瘤患者,尤其是放置输尿管支架的患者要加强营养，及时纠正贫血和低蛋白血症，避免在放化疗期间取出支架。

留置支架期间发生有症状尿路感染(symptomatic urinary tract infection，SUTI)是尿脓毒血症的独立危险因素(OR=3.097)，可随支架管的留置反复发生。Yamamoto等[11]认为,反复尿路感染迁延不愈，显著增加尿脓毒血症发生的风险。取支架前尿亚硝酸盐(nitrite，NIT)阳性亦为尿脓毒血症独立危险因素，阳性者发生尿脓毒血症的风险是阴性者的4.656倍。尿亚硝酸盐阳性常见于大肠埃希菌等革兰阴性杆菌引起的尿路感染[12]，与本研究中尿脓毒血症的主要病原菌是以大肠埃希菌为代表的肠杆菌科细菌相互印证。因此取出支架前尿亚硝酸盐阳性可以作为尿脓毒血症的一个重要预警指标。尿培养阳性是尿脓毒血症的危险因素，但不是独立危险因素，考虑受到留置支架期间抗菌药物使用的影响。本研究发现,取出支架前尿培养结果往往与发生尿脓毒血症尿培养结果和血培养结果一致，故主张术前行尿培养，以便感染发生时可根据药敏结果针对性选择抗菌药物。

围手术期预防使用抗菌药物是预防SSI的重要策略。研究表明，泌尿外科围手术期使用抗菌药物可将尿脓毒血症的风险降低约6%[13]。本研究按国内指南推荐“第一、二代头孢菌素或氟喹诺酮类”作为预防用药[12，14]。结果显示,围手术期是否使用抗菌药物与尿脓毒血症无相关性。究其原因，可从尿培养的病原菌分布和药敏结果得到解释。尿脓毒血症的主要病原菌是以大肠埃希菌为代表的肠杆菌科细菌，分离率高达82.26%，其中产ESBLs的肠杆菌科细菌占42.15%；药敏结果显示，肠杆菌科细菌对氨苄西林、头孢唑啉、头孢曲松、左氧氟沙星等均有较高耐药率。因此，尽管围手术期预防用药选择符合指南的规定，在临床实践中也可进展为尿脓毒血症。

国外指南推荐的围手术期预防用药选择略有不同。日本《泌尿外科围术期感染的预防指南(2015)》除推荐选用一、二代头孢类外，也推荐含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类(不包括哌拉西林-他唑巴坦)(证据等级Ⅲ，推荐等级B)作为预防用药[11]；欧洲泌尿外科学会2020年指南推荐甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、一代或二代头孢菌素、呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇等作为围手术期预防用药[15]。氟喹诺酮类未被推荐作为预防用药。

为降低尿脓毒血症的发生率，同时减轻抗菌药物选择压力，避免医源性耐药菌株的增加，笔者根据本研究中危险因素研究结果，参考国内外指南及相关循证医学证据[11-16]，制定支架取出术围手术期抗菌药物分层处置策略。综合患者自身的高危因素、留置支架期间SUTI发生情况、术前ASB筛查结果、术前尿培养及药敏实验结果以及药效学/药代动力学特点选择适宜的抗菌药物。具体如下:(1)术前尿培养为多重耐药菌者，建议围手术期抗菌药物品种参考药敏试验结果选择；(2)术前尿培养阴性或分离菌为敏感菌者，建议围手术期选用一、二代头孢或氟喹诺酮类；(3)术前尿培养阴性者但留置支架期间因SUTI治疗或术前筛查尿常规NIT阳性而使用抗菌药物治疗的患者，鉴于前期抗菌药物的暴露可能影响尿培养结果，建议围手术期结合前期治疗时病原学结果和药敏试验选择用药品种；(4)术前尿培养阴性，但存在本研究中两个及两个以上独立危险因素，建议围手术期选择头孢西丁或阿莫西林克拉维酸钾作为预防用药；(5)由于第三代头孢菌素不加限制使用会加剧ESBLs菌株产生，碳青霉烯类和哌拉西林他唑巴坦为多重耐药菌感染或重症感染时治疗药物选择，故均不宜作为预防用药；(6)发生尿源性脓毒血症时，首选碳青酶烯类抗菌药物或哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。