小剂量阿加曲班联合双抗治疗急性缺血性脑卒中的疗效及对患者睡眠质量的影响

刘瑞君 田超 姚艳艳

(济南市第三人民医院神经介入科，济南，250100)

全球每年新增约1 700万脑卒中患者，脑血管疾病在全球死因统计中居第2位，在我国近年已上升至首位死因[1]。急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS，急性脑梗死)是最常见的脑卒中类型，约占到脑卒中疾病的80%以上。在急性脑梗死病因的探讨中发现凝血功能异常和炎症应激是引发脑细胞死亡极其重要的原因，其中血小板聚集是主要原因之一，易导致血栓形成[2-3]。机体脑部供血异常继而出现缺血、缺氧，脑组织发生坏死、软化[4]。目前，该病的治疗方法多采用阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板聚集治疗(双抗)，其中阿司匹林通过抑制前列腺素环氧化酶生成，减少血栓烷A2合成，从而起到抗血小板聚集作用；氯吡格雷也是一种血小板抑制类药物，可以选择性阻断血小板受体和ADP之间的结合，抑制非ADP引起的血小板聚集[5]。这2种药物虽能有效降低脑梗死患者血小板聚集，改善预后，但仅用抗血小板聚集药物治疗，作用机制单一，临床疗效难以达到预期，在抗血小板治疗同时纠正患者凝血功能障碍亦十分重要。本文初步探讨了小剂量阿加曲班联合双抗治疗急性脑梗死的临床疗效及对患者睡眠质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取济南市第三人民医院收治的急性脑梗死患者100例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组50例。对照组中男27例，女23例，年龄37～75岁，平均年龄(52.7±7.5)岁，病程8～21 h，平均病程(12.6±1.5)h；观察组中男26例，女24例，年龄36～77岁，平均年龄(52.9±7.6)岁，病程7～20 h，平均病程(12.4±1.6)h。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准 1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》有关急性缺血性脑卒中诊断标准的患者[6]；2)AIS首次发病的患者；3)意识清楚，能正常交流的患者；4)配合治疗，临床资料完整的患者。

1.3 排除标准 1)合并其他严重疾病者；2)合并血管畸形、血液病的患者；3)有精神疾病史的患者；4)合并消化道溃疡的患者；5)各种原因中途退出的患者。

1.4 治疗方法 对照组采用阿司匹林+氯吡格雷(Aspririn and Clopidogrel，AC)治疗，即阿司匹林(广东九明制药有限公司，国药准字H44021139)100 mg/次联合氯吡格雷(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160)75 mg/次，口服给药，1次/d，直至出院。观察组在对照组治疗的基础上加用阿加曲班(山东新时代药业有限公司，国药准字H20193263)治疗，即阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷(Argatroban,Aspririn and Clopidogrel，AAC)治疗，阿司匹林和氯吡格雷的治疗方法与对照组相同，阿加曲班用法为：入院后7 d内每天给予阿加曲班注射液10 mg/次，2次/d，早晚各1次。用生理盐水100 mL稀释药物后持续泵入，每次泵入时间维持3 h。

1.5 观察指标 1)观察2组患者的临床疗效：治疗前、治疗后7 d、出院时分别参照NIHSS评分[7]和1995年中华神经科学会制定的《脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准》进行神经功能缺损程度评价临床疗效，1)基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；2)显著改善：NIHSS评分减少46%～90%；3)改善：NIHSS评分减少18%～85%；4)无变化：NIHSS评分减少≤17%；5)恶化：NIHSS评分增加>18%；6)死亡。临床有效率=基本痊愈率+显著改善率+改善率。2)观察2组患者治疗前后神经功能：采用改良Rankin(Modified Rankin Scale，mRS)[7]评分以评估患者的神经功能。通过问诊、复诊、电话随访等形式对受试者治疗前后的mRS进行个评估，评分时间均定为病程第90天。该量表评分0～5分，其中0分：患者完全无症状。1分：可独立完成日常活动，无明显障碍，无残疾。2分：可独立完成日常活动，轻度残疾。3分：可独立行走，但需协助完成日常活动，中度残疾。4分：无法独自行走，大部分日常生活需帮助，重度残疾。5分：重度残疾、卧床不起、无法自理或死亡。mRS≤2分为患者神经功能良好，3≤mRS≤5分为神经功能预后不良。3)观察2组患者凝血功能：应用全自动凝血分析仪(普施康医疗器械有限公司，型号：MC550)检测2组患者治疗前后活化部分纤维蛋白原(FIB)、凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)水平。4)观察2组患者睡眠质量：治疗前后采用多导睡眠监测仪(PSG)和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评价2组患者睡眠质量，PSG包括睡眠潜伏期、REM(快速动眼期)睡眠潜伏期、REM睡眠期比例以及总睡眠时间；PSQI共包含7个项目，总分21分，得分越低表示睡眠质量越好[8]。

2 结果

2.1 2组患者治疗7 d后临床有效率比较 治疗后，观察组总有效率为94.0%，对照组为80.0%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床有效率比较[例(%)]

2.2 2组患者治疗前后NIHSS及mRS评分比较 治疗前，2组患者NIHSS及mRS评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，2组患者NIHSS及mRS评分均低于治疗前，且观察组患者NIHSS及mRS评分均低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后NIHSS及mRS评分比较分)

2.3 2组患者治疗前后凝血相关指标比较 治疗前，2组患者FIB、APTT及PT水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，2组患者FIB、PT水平均低于治疗前，APTT显著高于治疗前，且观察组患者上述指标均显著优于对照组，2组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后凝血相关指标比较

2.4 2组患者治疗前后睡眠质量相关指标比较 治疗前，2组患者睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期、REM睡眠期比例、总睡眠时间，及PSQI评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，2组患者患者睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期、REM睡眠期比例、总睡眠时间和PSQI评分均较治疗前显著改善，且观察组优于对照组，2组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后睡眠质量相关指标比较

3 讨论

目前，我国人口中脑血管疾病的发病率已经超过癌症、心脏病等，成为威胁人类健康的主要影响因素[9]。AIS是一种常见的脑血液循环障碍性疾病，患者动脉血管突发阻塞导致大脑血流灌注减少，脑细胞供氧不足，继而导致脑细胞死亡。AIS的发病与其他慢性疾病密不可分，常常累及生命中枢，大多数AIS治疗后会遗留或轻或重的不可逆性后遗症，包括神经功能损伤、睡眠障碍等，患者日常生活受到严重影响[10]。临床普遍认为引起或加重AIS疾病进展的因素包括突发凝血形成高凝状态、血小板聚集、血流功能异常、纤溶功能失衡和血管内皮损伤，其中凝血因素最重要[11]。抗血小板聚集是目前临床治疗AIS的主要手段，此外还包括恢复血流、溶栓和降血脂等，关键点是改善血液流变学，挽救脑缺血半暗带区，最大限度降低脑细胞损伤，恢复神经功能。

目前，针对AIS早期抗凝治疗的多个荟萃分析显示，多数抗凝药物，如低分子肝素、普通肝素、类肝素、口服抗凝药物等可在一定程度上降低卒中复发率及深静脉血栓形成的风险，但可导致出血风险增加[12]。阿加曲班主要是通过抑制凝血酶活性，促进活化蛋白C与血小板聚集达到抗凝效果，其作为一种新型抗凝药，具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高、无免疫原性等优点[13]。在既往的研究中，阿加曲班联合单抗(阿司匹林或氯吡格雷)，无论是前循环、后循环AIS，都证实了阿加曲班联合其中任一抗血小板药物与双抗治疗(阿司匹林+氯吡格雷)相比，神经功能缺损严重程度及日常生活活动能力得到明显改善，并能阻止进展性卒中发生，但改善效果较无法达到预期，原因可能是由于患者存在个体差异，与其不良反应、治疗依从性、并发症等有关[14-15]。韩琼佩等[16]发现阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷可显著降低AIS患者血液流变学指标并改善其神经功能。AIS患者经双重抗血小板治疗是相对安全的，然而小剂量阿加曲班联合双重抗血小板在急性脑梗死患者治疗中的疗效及对睡眠质量的影响尚未明确。

本研究显示，治疗后，观察组患者FIB、APTT和PT水平显著改善，且显著优于对照组，观察组患者NIHSS与mRS评分较对照组患者更低。说明常规阿司匹林联合氯吡格雷辅助小剂量阿加曲班治疗AIS，能够更有效地提高患者脑血流动力学与凝血/纤溶系统能力以及血管的再通率，改善微循环血流量，有利于神经功能的恢复。治疗7 d后观察组总有效率为94.0%，显著高于观察组的80.0%，说明小剂量阿加曲班可以提升机体日常生活自理能力和临床疗效。睡眠质量评估指标显示，观察组患者睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期、REM睡眠期比例、总睡眠时间和PSQI评分均显著优于对照组，说明小剂量阿加曲班可以显著改善患者的睡眠质量，有利于疾病的恢复，这也与其降低患者神经功能的损伤密不可分。

综上所述，小剂量阿加曲班联合双抗能够更有效抑制患者血栓的形成，不仅可改善血液高凝状态，缓解神经功能损伤，提高睡眠质量，还有利于疾病的控制与预后，疗效确切，具有临床推广意义。