NLRC5基因多态性与胃癌易感性的关系

0 引言

我国是胃癌的高发地区,发病率位于全部恶性肿瘤的第二位,死亡率也位居前列,造成严重的经济负担

.胃癌的病因还不完全清楚,由多种环境因素和遗传因素共同导致的,其中环境因素包括微生物如幽门螺杆菌(

,

)、EB病毒感染等,从而改变了细胞增殖、凋亡,最终可能导致肿瘤发生

.核转录因子-κB(nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells,NF-κB)信号通路是细胞内重要的核因子,在机体的免疫应答,细胞增殖,肿瘤的发生等方面发挥重要作用

,在炎症和肿瘤的关系中的作用受到广泛关注.核苷酸结合结构域受体家族含CARD结构域-5(NLRC family,CARD domin containing 5,NLRC5)可以在胃癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中广泛表达

.胃癌的发生与慢性炎症密切相关,研究发现

感染胃黏膜细胞后,产生的炎性细胞因子如[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞间介素-1(interleukin-1,IL-1)]可以激活NF-κB信号通路,导致多种细胞趋化因子的产生上调,对胃癌发生发挥协同作用

.其中NLRC5是NF-κB信号通路的上游因子,参与调控NF-κB信号通路.但是目前NLRC5在胃癌中的作用尚不明确.NLRC5在不同胃癌患者之间表达不同,72.2%的胃癌患者NLRC5表达阳性,而27.8%表达阴性,并且与胃癌患者的TNM分期和淋巴结转移存在一定关系

.

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)是一组基于基因组水平单核苷酸变异的多态性.作为第三代遗传标记,SNP被应用于疾病的精细定位,尤其是复杂的疾病易感基因.研究表明XPG、ERCC1、LIG3基因多态性可能影响胃癌发病风险

.NLRC5在胃癌患者之间表达不同,我们推测可能与NLRC5基因多态性有关.因此本研究采用病例对照方法,研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多态性与胃癌易感性及预后的关系.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究纳入病例组共计75例及对照组59例.具体一般资料见表1,显示两组性别年龄匹配(

＞0.05).我们通过电话随访的方式获得胃癌患者的生存资料,随访时间至2019-12-31,生存时间是从手术之日起至随访结束的时间或两次不同的事件发生之间的时间,平均生存时间(34.44±16.39) mo,至随访日期结束为止胃癌患者死亡46人(61.3%),存活29人(38.7%).本研究经过浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会的批准(2020-K-199-01).

阿里基于独特的合伙人制度创新了公司治理模式，另辟蹊径，走出一条前人未曾涉足的新老迭代试错之路。在此次交接中所展现出来在制度设计，人才储备以及战略规划上的前瞻性。毫无疑问，这对于中国其他企业，具有一定的示范意义和借鉴价值。但是，无论要判断阿里是否走出“接班困境”，以及对中国公司治理机制的影响多深远，都需要交给时间来证明。随着我国持续进行的市场化转型，相信未来在市场经济的大环境中会涌现出更多的企业，内生创造出新的治理模式来确保企业基业长青。

纳入标准和排除标准:病例组为浙江中医药大学附属第一医院2014-09/2017-10期间经手术切除后病理确诊为胃癌且一般资料齐全的患者.排除标准:(1)排除患有自身免疫性疾病及炎症性疾病,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)等;(2)排除有胃癌家族史的患者;(3)排除于手术治疗前曾行放化疗的患者.

对照组为同期进行胃镜检查的健康体检人群,除

感染外无其他消化道疾病史.排除标准:排除其他心脏、肺脏、肝脏、肾脏等重大脏器疾病、无高血压、糖尿病等慢性疾病史,无各种恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病及传染病等疾病史.

2.1 基因测序结果 见图1、图2.

本研究探索研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多态性与胃癌易感性及预后的关系,进一步探索其影响NLRC5与胃癌易感性及及预后的关系的机制.

1.2.1 观察指标及评价标准:胃癌的分化程度由经验丰富的的病理科医师来进行分类;胃癌的组织大小、肿瘤对胃壁的浸润深度、是否出现淋巴结转移及远处转移等情况采用国际抗癌联合会(Union Internationale Contre le Cancer,UICC)的最新胃癌TNM分级标准进行评判.

本案例钻孔弹模测试是在系统深孔水泥灌浆后，浅孔系统复合灌浆前后测得的，未能得到整个洞段围岩处理前的围岩变形参数。但从隧洞开挖过程中的地质资料看，隧洞开挖支护完成后，围岩存在断层塌洞、空腔、软弱断层物质，及节理密集带等，整体强度低和变形参数低、透水性强，系统深孔水泥灌浆过程中钻孔塌孔严重，涌水、涌泥和涌沙现象多，经水泥灌浆处理后，围岩整体变形模量增加到了1.7 GPa～8.6 GPa之间，均值为5.0 GPa，且透水率满足85%小于2 Lu的要求。

1.2.2 基因分型:采用GeneJET FFPE DNA Purification Kit进行提取,操作步骤严格按照说明书进行,PCR引物设计采用Primer Premier6.0软件进行,引物序列为然后由引物生工生物工程(上海)股份有限公司负责合成,再进行PCR扩增,rs56315364引物序列为GGAGAGGTGGAGGTTGCACCGC TATCAGCACATCATACCTT,扩增长度为447bp,rs289726引物序列为GGACTACTGAAGGCTCGATT CGAGGCCATCACTGTACCTCAT,扩增长度为422 bbp.PCR结束后,取5 ul进行电泳分析,剩余PCR产物送往生工生物工程(上海)股份有限公司进行一代测序,测序产物采用MegAlign和Chromas 2.4.3软件进行分析,用人工比对的方法获得SNP位点的基因型.

统计分析在SPSS 19.0软件中完成,以

＜0.05为具有统计学意义.采用

检验对NLRC5基因型的分布差异进行分析;采用二元Logistic回归分析计算基因型与胃癌发病风险因素优势比(odds ratio,OR)及95%可信区间(confidence intervals,CI),来表示NLRC5各基因型与胃癌发病风险的相关性;NLRC5基因多态性与胃癌患者预后的关系采用Log-Rank检验和Kaplan-Meier生存曲线进行单因素分析,同时采用COX回归进行多因素分析.

2 结果

但是，为胎儿生长制定一个全球性标准仍然是一个难题，很多国家和地区都没有自己的参考标准，一律采用欧美白人的数据作为标准定会产生偏差，导致漏诊或过度诊断。1992年，一位国外学者提出胎儿个性化生长曲线概念，他指出母亲的孕前体重、身高、种族、生产次数、孕龄、胎儿性别对胎儿体重都有影响，应该综合考虑母亲特征和妊娠特点，估算出胎儿的宫内生长情况，这一概念有一定的先进性，但因涉及众多影响因素，计算公式复杂，一时在临床难以推广。

2.2 NLRC5基因多态性检测分析结果 NLRC5rs56315364位点中,胃癌组TT基因型占10例(13.3%),TC基因型占15例(20%),CC基因型占50例(66.7%).对照组TT、TC、CC基因型则分别为24例(40.7%)、18例(30.5%)和17例(28.8%).与TT基因型相比,CC基因型增加胃癌发病风险(OR=7.06,95%CI=2.81-17.72,

=0.00),而TC基因型无显著差异(OR=2.00,95%CI=0.73-5.47,

=0.18) .NLRC5rs289726位点中,胃癌组TT基因型占8例(10.6%),TC基因型占53例(70.7%),CC基因型占14例(18.6%).对照组TT、TC、TC基因型则分别30例(50.8%)、18例(30.5%)和11例(18.7%).与TT型相比,TC、CC基因型可以增加胃癌发病风险(OR=11.04,95%CI=4.29-28.43;OR=4.77,95%CI=1.57-14.48)(表2).

2.3 NLRC5基因多态性和

感染对胃癌的作用 在胃癌患者中

阳性组和

阴性组中NLRC5rs56315364和rs289726的基因型频率无显著差异(

=1.71,

=0.43;

=0.79,

=0.66).在对照组中

阳性组和

阴性组中NLRC5rs56315364和rs289726的基因型频率无显著差异(

=0.43,

=0.81;

=2.59,

=0.27)(表3).

2.4 NLRC5基因多态性与胃癌患者预后的关系 采用Kaplan-Meier生存曲线分别对NLRC5rs56315364、NLRC5rs289726的不同基因型胃癌患者进行生存分析.NLRC5rs56315364不同基因型的胃癌患者生存率无明显差别(Log Rank

=0.40)(图3).NLRC5rs289726不同基因型的胃癌患者生存率存在显著差异(Log Rank

=0.009),NLRC5 rs289726出现CC基因型胃癌患者的预后最差(图4).Cox回归多因素分析结果显示,年龄和TNM分期与胃癌患者预后显著相关(

=0.00,

=0.026)(表4).

3 讨论

许沁又约玉敏，两人坐到了海韵茶社。许沁将钻戒交给玉敏，玉敏按杨律师的吩咐，带来了盖有罗兰公章和玉敏签字的收据及各种手续，还有三万五现金，悉数交给了许沁。玉敏说了些客气话，并深深表示歉意。许沁笑了，说葛局长那儿，妹妹你得帮我，我感觉葛局长还没原谅我呢。玉敏满口应承了下来。

研究表明

,炎症反应相关的基因遗传多态性与胃癌易感性及预后相关,如IL、TLRs基因多态性等.目前研究发现NLRC5rs289723与慢性轻度牙周炎和慢性局部牙周炎的风险增加密切相关,特别是A/A基因型与慢性牙周炎发生相关

,另外NLRC5 rs27194和rs289747基因多态性与结直肠恶性肿瘤的发生及5-FU化疗预后相关

.而NLRC5基因多态性与胃癌的关系尚未有过报道.

导致胃癌发生的具体机制不明,但是并非所有人感染

后均会发生胃癌,这可能与NLRC5基因多态性有关.本研究通过病例对照研究,探讨了NLRC5基因多态性与胃癌易感性及

感染相关胃癌之间的关系.我们发现rs56315364和rs289726基因多态性与胃癌易感性之间存在显著相关性,rs56315364 CC基因型和rs289726 TC及CC基因型与胃癌的发病风险增加有关(

＜0.05).

已经有不少研究发现NF-κB信号通路参与

相关胃癌的发生

.一些研究结果显示在

感染后,胃黏膜NLRC5水平升高,并且与胃炎的严重程度有关

.另外一项研究分别从胃癌患者和胃炎患者中分离的两种

菌株感染单核巨噬细胞(THP-1细胞)后,结果发现NLRC5的表达是下调至少两倍

.但是遗憾的是,我们分别比较了

阳性和

阴性胃癌患者的rs56315364和rs289726的基因型频率,结果显示这两个位点的基因多态性与

感染在胃癌发生中无协同作用(

＞0.05).这与我们先前的猜测不符,可能是

感染导致NLRC5的其他位点发生突变.因此,我们可能需要进一步分析NLRC5的其他几个位点基因多态性与

感染之间的关系,并增加研究的样本量,来进一步探索NLRC5基因多态性与

感染及

相关胃癌的易感性的关系.

本研究的创新性在于以往没有NLRC5基因多态性与胃癌相关性的研究,我们纳入胃癌患者和健康对照人群对两者关系进行研究,发现NLRC5rs56315364CC基因型和rs289726TC、CC基因型基因多态性与胃癌发病风险增加有关.当然,本研究也存在一些局限性:(1)本研究的样本量不够多,选择的胃癌患者和健康人群都是来自同一个医院,地区局限,并不能代表整个人群,需要扩大样本量,对不同医院不同地区的胃癌患者和健康人群进行研究;(2)我们对于胃癌患者和对照组的标本选取人群只是在年龄、性别等情况没有显著差异,并没有对研究对象的病史、家族史及生活饮食习惯、生活方式、种族、遗传背景等各方面因素进行调查.因为导致胃癌的发生不仅仅是包括遗传因素,也包括了各种环境因素,所以有条件的情况下对这些因素也应该进行匹配.

NLRC5在先天性和适应性免疫应答中发挥重要的作用,参与调控Ⅰ类MHC基因表达和Ⅰ类MHC抗原提呈过程中相关基因表达,参与调控NF-κB信号通路、IFN信号通路和抗病毒免疫反应等

.NLRC5可以阻断IKK复合物,通过与IKKα/IKKβ反应并抑制其磷酸化负调控NF-κB信号通路

.研究显示NLRC5特异性敲除能够促进NF-κB信号转导,且诱导其下游炎症因TNF-α和IL-6表达

.

胃癌患者的预后与多种因素密切相关,如年龄、肿瘤部位、TNM分期、肿瘤大小、病理类型、营养状况、HER2表达等

.本研究进行生存分析后发现,rs289726基因多态性与胃癌患者的预后显著相关(

＜0.05),TC基因型的胃癌患者术后生存时间较TT基因型和CC基因型的患者长.COX回归多因素分析结果显示,年龄、TNM分期及rs289726TC基因型与胃癌患者预后相关(

＜0.05).

4 结论

综上所述,本研究评估NLRC5基因多态性与胃癌易感性及预后的关系.研究数据表明NLRC5rs56315364和rs289726基因多态性与胃癌易感性相关,但与

感染对胃癌的发生无协同关系.另外,年龄、TNM分期和NLRC5 rs289726基因型与胃癌的预后有关.年龄越大、TNM分期越高,胃癌患者预后越差,NLRC5 rs289726携带CC基因型的胃癌患者预后最差.

1）实验组和对照组总体情况比较。实验组实际参与测试的人数为33名；对照组实际参与测试的人数为29名（病假四名）。测试题目有问答题目、听力测试、认读卡片、背诵儿歌，共100分。从表1可以看出，实验组在听说训练等方面的均分均高于测试组。

胃癌在我国发病率和死亡率高,其发病机制目前不明.其中核转录因子-κB(nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells,NF-κB)信号通路是细胞内重要的核因子,通过调节众多基因的转录参与细胞增殖、免疫反应、炎症等众多的生理、病理过程,作用十分广泛,在炎症和肿瘤中的作用日益受到广泛关注.而核苷酸结合结构域受体家族含CARD结构域-5(NLRC family,CARD domin containing 5,NLRC5)作为其上游因子,参与调控NF-κB信号通路.NLRC5在胃癌患者之间表达不同,我们猜测可能与NLRC5基因多态性相关.

令Bk表示第k个发送线圈在节点S处产生的磁通密度,θk表示S与xyz轴的极角。当距离d远大于4倍的线圈半径时,S处的磁通密度为

1.2 方法

本研究通过病例对照研究,研究NLRC5rs56315364和rs289726基因多态性与胃癌易感性及预后的关系,以及分析幽门螺杆菌(

,

)感染是否能在胃癌发病中起到协同作用.通过研究了NLRC5基因多态性与中国人群胃癌发病风险、胃癌临床病理特征及其预后的关系,增加了炎症因子基因在胃癌发病中的认识,丰富了我国胃癌分子流行病学资料.

没过两天，美之厦房地产有限公司的齐眉就打来电话，高潮一看来电显示，就嗯嗯啊啊地边接电话边走出办公室，到了罕有人至的楼梯拐角处接听。齐眉说，我公司媒体见面恳谈会将于明天上午十时，在市政府附近的常青树大酒店八楼多功能会议厅举行，请吴先生务必拨冗，参加我们的会议。高潮压低声音说，感谢贵公司对“焦点调查”网站的信任和关注，我一定会准时参加的。心里却嘀咕道，来吧，你们来吧，即使要到各媒体走访，老子也不怕了，要来你们就来卓木文化传媒吧。

本研究提取胃癌患者及健康人群的胃组织标本核酸,进行引物设计并合成引物,再进行PCR扩增,对PCR产物进行测序,对测序产物进行分析.患者临床病理资料和生存资料通过查阅病历资料和电话随访方式获得.本研究采用

检验对每组等位基因频率的分布差异进行分析,采用二元Logistic回归分析计算基因型与胃癌发病风险因素OR值及95%可信区间来表示NLRC5各基因型与胃癌及

相关胃癌发病风险的相关性.基因多态性与预后的关系分别采用Log-rank检验及Kaplan-Meier生存曲线分析.

概括而言，上述四种理论模型建立在“科学（家）主位”的立场上，基本思路是围绕科学公信力流失的原因及补救而展开的，其预设了流失之前公众对科学的高度信任，并未对公信力生成阶段的逻辑机理给出翔实的分析论证，而且如何衡量科学公信力的强弱高低，仅仅依赖笼统模糊的质性判断，是无法将问题的疏解导向更深层次的。因此，在挖掘追问科学公信力生成机理的基础上，构建相应的维度指标，通过实证检验测量构成指标的可靠性与有效性，为科学公信力的精准分析提供量化依据，对应对科学的信任危机以及科学事业的高质量可持续发展将会有一定的参考价值。

NLRC5rs56315364 CC基因型、NLRC5rs289726TC基因型和NLRC5rs289726CC基因型增加胃癌发病风险,但是是否存在

感染在NLRC5rs56315364和rs289726与胃癌的发病中无协同关系.NLRC5rs289726基因型与胃癌预后有关,其中携带NLRC5rs289726CC基因型的胃癌患者预后最差.年龄和TNM分期与胃癌患者预后相关,年龄越大、TNM分期越高,胃癌患者的预后越差.

NLRC5rs56315364CC携带基因型和NLRC5rs289726携带TC基因型胃癌发病风险更高.年龄越大、TNM分期越高,胃癌患者预后越差.另外NLRC5 rs289726携带CC基因型的胃癌患者预后最差.

y=-143 575.138-227.053x1+1 389.963x2-238.091x3+1 123.636x4+893.114x5-1 047.609x6+1 730.197x7+567.478x8

国内外研究尚未有过NLRC5基因多态性与胃癌易感性的研究,本研究首次提出NLRC5基因多态性与胃癌的关系,对进一步筛选并保护易感人群,对胃癌的基因治疗具有重要的临床意义.下一步我们将进一步分析混杂因素包括抽烟、饮酒、高盐饮食、进食速度等在NLRC5与胃癌易感性中的作用.探索NLRC5rs56315364CC基因型和NLRC5rs289726TC基因型增加胃癌的发病风险的机制以及NLRC5 rs289726携带CC基因型的胃癌患者预后最差的机制.

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