益气活血法联合西药治疗肺纤维化疗效及安全性Meta分析＊

韩 烁，刘骅漫，孟昭阳，侯 媛

（1. 山东中医药大学中医学院 济南 250000；2. 山东中医药大学附属医院 济南 250000）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一类病因不明的慢性进展性间质性肺疾病[1],目前较为公认的发病机制包括肺泡上皮细胞的持续性损伤、肺泡组织异常修复、肺泡壁瘢痕形成等，肺内气体的交换障碍以及限制性通气功能障碍[2]是其主要的病理特征。IPF 诊断后中位生存期约为2-3 年[3]，患者普遍生存质量偏差，其患病率与年龄呈正比，且男性患者多发[4]。目前西医指南推荐IPF 治疗措施相对局限，主要有肺移植和抗肺纤维化药物如吡非尼酮、尼达尼布[5]，存在效价比较高、肺源少、药物副作用大等问题。近年来，中药药对及复方以其多通道、多靶点、副作用小等特点在IPF 诊治过程中显示出一定优势，中西医联合治疗IPF取得了较好的临床疗效。课题组前期临床研究证实气血运行失常贯穿肺纤维化发生发展始终，气虚血瘀是肺纤维化的重要病机，动物试验发现以黄芪丹参药对、加味补阳还五汤为代表的益气活血类中药可以有效改善博来霉素致肺纤维化大鼠肺组织纤维及基质的增生，干预肌成纤维细胞活化，延缓肺纤维化的进展。现阶段益气活血类中药治疗IPF的临床试验广泛开展，但仍缺乏大样本、多中心的临床试验，本研究选取公开发表在期刊上的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），排除硕士及博士学位论文，目的是对益气活血法联合西药治疗IPF 的临床有效性及安全性进行较高质量系统评价，以期为课题组后期临床应用益气活血法治疗IPF提供更具可信度的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

①计算机检索中国知网、维普网、万方数据库、EMbase、PubMed、Cochrane Library 图书馆 6 个数据库；②检索时限从数据库建库到2021 年1 月；③中文检索词包括：“益气活血”“补阳还五汤”“气虚血瘀”“肺纤维化”。英文检索词包括：“Yiqi Huoxue”“Benefiting Qi”“Activating blood circulation”“Buyang Huanwu Tang”“Buyanghuanwu Tang”“Qi deficiency and blood stasis”“pulmonary fibrosis”“pulmonary interstitial fibrosis”“idiopathic pulmonary fibrosis”。检索策略为((Yiqi Huoxue) OR (Benefiting Qi) OR (Activating blood circulation) OR (Buyang Huanwu Tang) OR(Buyanghuanwu Tang) OR (Qi deficiency and blood stasis)) AND ((pulmonary fibrosis) OR (pulmonary interstitial fibrosis)OR(idiopathic pulmonary fibrosis))。

1.2 文献纳入标准

①研究类型：公开发表的随机对照研究。②研究对象：依据特发性肺纤维化的相关诊断[6-10]标准明确诊断为IPF的患者；病历来源、年龄、性别不限；③干预措施：试验组应用益气活血法（成方、加减方、自拟方）并配合西药治疗；对照组应用西药干预。④结果观察指标：临床总有效率、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、一氧化碳弥散量（carbon monoxide diffusing capacity, DLCO%）、圣乔治评分（呼吸困难、活动能力及疾病影响）、中医症状积分（喘息、咳嗽）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）以及不良事件发生率。

1.3 文献排除标准

①非临床RCT 类文献；②重复发表；③试验数据不完整；④干预措施不符合纳入标准；⑤无法提取本研究拟订的结果观察指标；⑥硕士、博士学位论文。

1.4 文献筛选与资料提取

2 名研究人员分别检索筛选文献，提取资料，并交叉核对纳入结果，如果出现分歧，则双方商议解决或交由第三方协助判断。筛选完成后使用Excel 整理最终纳入文献的数据资料特点，主要包括：文献作者、出版年份、样本含量、性别、年龄、干预措施、疗程以及结局指标等内容。

1.5 文献偏倚风险评价

使用Cochrane 协作网提供的风险偏倚评估工具（Bias risk assessment tool）对纳入RCT研究文献进行偏倚风险评估，结果通过偏倚图展示。

1.6 统计学处理

使用Review Manger5.3 软件进行Meta 分析，结果通过森林图、漏斗图等展示。①计数资料采用比值比（odds ratio，OR）表示；计量资料选择加权均方差（weighted mean difference，MD）表示。所有效应量均以95%置信区间（confidence intervals，CI）表示，制作森林图，以P＜0.05 为差异有统计学意义。②使用I2检验进行统计学异质性检验，结果示：若P≥0.1，I2≤50%，提示各研究异质性较小，使用固定效应模型（fixed）；若P＜0.1，I2＞50%，提示异质性较大，选择随机效应模型（random），并通过亚组分析或敏感性分析进一步处理。③使用漏斗图来评价是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索出相关文献598篇。中国知网220 篇，万方数据库 178 篇，维普网 83 篇，PubMed 106篇，EMbase 10 篇，Cochrane 图书馆 1 篇，通过其他资源补充获得相关文献0 篇。查重后共获得文献488 篇，通过阅读题目和摘要，按照纳入与排除标准排除后得到文献39 篇。阅读全文后排除文献23 篇，最终确定纳入文献16篇。筛选流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献基本特征

共纳入16 项研究，总样本量1160 例，试验组581例，简要平均年龄为62.25岁，男女性别比为147.23%，对照组579 例，简要平均年龄为62.36 岁，男女性别比为136.84%。纳入研究中提及临床总有效率的共有13项研究，均规定：各组病例总数=显效例数+有效例数+无效例数，临床总有效率=(显效例数+有效例数)÷各组病例总数×100%，无效率=无效例数÷各组病例总数×100%；由于各项研究中临床疗效“显效”“有效”的判定标准不完全相同，但“无效”的判定标准较为统一，因此本文规定，临床总有效率=1-无效率[11]。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 文献质量评价

16 项[12-27]研究中有 10 项[12-13,16-17,19-24]采用随机数字表法；5 项[14-15,18,25-26]仅提及“随机”字样；1 项[27]按就诊顺序进行交替分配。2 项[14,16]提及盲法但未描述具体实施方法，1 项[15]描述盲法具体实施方案；17 项研究均未表明随机化隐藏方式。2 项[15,21]报道了退出或脱落的数量及原因（图2-图3）。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总表

2.4 各项指标Meta分析

2.4.1 临床总有效率

共有13 项[12-16,18-19,21-22,24-27]RCT 报告了益气活血法联合西药与单纯西药治疗特发性肺纤维化总有效率，异质性检验发现X2=3.41，自由度为12，P=0.99，I2=0%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型分析，效应量为（OR=3.71,95%CI[2.68，5.14]，P＜0.00001），差异具有统计学意义，表明益气活血法联合常规西药治疗IPF 疗效优于单纯西药治疗；按治疗措施分组行亚组分析，乙酰半胱氨酸组[12-13,15,27]和糖皮质激素组[14,16,18-19,21-22,25-26]异质性检验结果分别为（X2=0.52，自由度为3，P=0.91，I2=0%），（X2=2.14，自由度为7，P=0.95，I2=0%），两组内异质性均较小，采用固定效应模型，效应 量 依 次 为（OR=4.71，95% CI [2.49，8.90]，P＜0.00001），（OR=3.37，95% CI[2.26，5.05]，P＜0.00001），均具有统计学意义。表明益气活血法联合不同西药治疗IPF 疗效均具有优势。仅1 项[24]研究联合缬沙坦治疗IPF，无Meta分析价值（图4）。

图4 临床总有效率

对提及有效率的13 项[12-16,18-19,21-22,24-27]研究行漏斗图分析，漏斗图不对称，提示存在发表偏倚。采用依次删除每项研究后再行Meta 分析的方式进行敏感性分析，P值均小于0.00001，可认为益气活血法联合西药治疗IPF的有效性Meta分析结论较为可靠（图5）。

图5 总有效率漏斗图

2.4.2 肺功能（包括用力肺活量、一氧化碳弥散量）

共有 9 项[12-17,20,24,27]研究提及 FVC，有 1 项[20]数据存疑，行敏感性分析发现此研究为异质性主要来源，仔细阅读全文并咨询相关专家后排除此项研究,对其余8项研究行Meta 分析，异质性检验X2=17.40，自由度为8，P=0.03，I2=54%，显示异质性较大，单位不统一为其主要异质性来源，故而行亚组分析，其中有6项[12-14,20,24,27]研究提及FVC/L，去除存疑数据后行异质性检验，X2=4.33，自由度为4，P=0.36，I2=8%，研究间存在轻度异质性，采用固定效应模型分析，差异具有统计学意义（MD=0.31，95% CI [0.23，0.38]，P＜0.00001）；有4项[15-17,27]研究提及FVC%，异质性检验X2=3.52，自由度为3，P=0.32，I2=15%，研究间存在轻度异质性，采用固定效应模型分析，结果表明差异有统计学意义（MD=3.59，95% CI [1.51，5.66]，P=0.0007）。益气活血法联合西药组改善肺功能FVC 的效果更优于西药组（图6）。

图6 用力肺活量

有5 项[13,15-16,22,24]研究提及DLCO%，异质性检验X2=5.65，自由度为4，P=0.23，I2=29%，研究间存在轻度异质性，采用固定效应模型分析，效应量为（MD=2.54，95% CI [1.83，3.25]，P＜0.00001），差异有统计学意义，表明治疗组在改善IPF 患者DLCO%方面优于对照组（图7）。

图7 一氧化碳弥散量

2.4.3 圣乔治评分（包括呼吸困难、活动能力、及疾病影响）

共有5 项[13,15-16,22,24]研究使用圣乔治评分评价患者的生活质量改善情况，评分包括呼吸困难、活动能力及疾病影响，分别行异质性检验发现均具有较大异质性（呼吸困难：X2=31.75，自由度为 4，P＜0.00001，I2=87%；活动能力：X2=11.66，自由度为 4，P=0.02，I2=66%；疾病影响：X2=41.69，自由度为4，P＜0.00001，I2=90%），采用随机效应模型分析，差异均有统计学意义（呼吸困难：MD=-12.70，95% CI [-21.07，-4.32]，P=0.003；活动能力：MD=-8.38，95% CI[-13.66，-3.10]，P=0.002；疾 病 影 响 ：MD=-13.87，95% CI [-22.53，-5.22]，P=0.002）；表明治疗组可以明显降低IPF 患者的圣乔治评分，益气活血法联合西药组改善患者生存质量的效果优于西药组（图8～图10）。

图8 呼吸困难圣乔治评分

图9 活动能力圣乔治评分

图10 疾病影响圣乔治评分

2.4.4 中医症状积分（包括喘息、咳嗽）

有7 项[15,17-18,22-24,27]研究提及喘息积分，异质性检验X2=18.08，自由度为6，P=0.006，I2=67%，研究间存在高度异质性，采用随机效应模型分析，结论表明差异有统计学意义（MD=-0.66，95% CI [-0.84，-0.49]，P＜0.00001），分析表明治疗组可以更有效的降低喘息积分（图11）。6项[15,17,22-24,27]研究提及咳嗽积分，异质性检验X2=87.69，自由度为5，P＜0.00001，I2=94%，研究间有高度异质性，采用随机效应模型分析，结论得差异有统计学意义（MD=-0.71，95% CI [-1.04，-0.37]，P＜0.0001），结论表明治疗组降低咳嗽积分的效果更好（图12）。

图11 喘息积分

图12 咳嗽积分

2.4.5 PaO2

有3项[13,16,26]研究报道了PaO2水平，异质性检验（X2=2.25，自由度为2，P=0.32，I2=11%）提示研究间异质性较小，采用固定效应模型分析，差异有统计学意义（MD=5.92，95% CI [4.61，7.22]，P＜0.00001），表示相比于单纯西药组，益气活血法联合西药组可以更有效的提高患者动脉血氧分压水平（图13）。

图13 动脉血氧分压

2.4.6 不良事件发生率

共有6 项[12-15,23-24]研究提及不良事件的发生情况，其中2 项[12,24]研究表明治疗组与对照组均无不良事件发生，有4 项[13-15,23]研究具体描述了不良事件发生情况，主要包括有便秘、嗜睡、口干、恶心呕吐、皮肤瘙痒、腹泻等。行异质性检验示X2=2.43，自由度为3，P=0.49，I2=0%，研究间异质性较小，采用固定效应模型分析示，差异无统计学意义（OR=0.55，95% CI [0.27，1.14]，P=0.11），说明益气活血法联合西药治疗IPF 不会增加不良事件发生率（图14）。

图14 安全性评价

3 讨论

3.1 IPF中医认识

中医将本病归属于“肺痿”“肺痹”等范畴，气血运行失常贯穿疾病始终。“肺者，相傅之官，治节出焉”是对肺脏生理功能的全面总结，肺是体内外气体交换的场所，肺主气司呼吸，气之生成与运行均有赖于肺脏正常的呼吸功能：若肺脏受损，则呼吸失常，清气摄入不足，一身之气的生成减少[28]；肺气不足，宣肃失司，则气的升降出入不利，气机运行不畅；反应于人体可见呼吸困难、喘促气急、咳嗽等症状。至IPF 后期，肺气亏耗已久，易酿生新的病理产物：“元气即虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”[29]，肺朝百脉，全身血脉汇集于肺，肺通调气机，助心行血，气是推动血液运行的主要动力，若肺气亏耗，气机不畅，则无力推动周身血液运行，血运不利，瘀于肺络，本虚标实，更进一步加重IPF 病情。故而肺气亏耗，肺络瘀滞是本病普遍认可的发病机制[30]，益气活血为其治疗大法。

3.2 研究结果分析

本次系统评价发现纳入16 篇文献中仅有2 篇[12,15]应用中成药，5 篇应用中药成方加减，包括补阳还五汤3 篇[13-14,18]，黄芪桃红汤 1 篇[16]，芪术纤肺汤 1 篇[17]；其余9 篇为自拟方剂[19-27]，自拟方中益气药物选用黄芪有7篇[20-27]、党参5篇[19-20,22-24]；活血药物选择则较为灵活，有6 项 RCT[19-24]选择丹参，5 项[20,24-27]选择当归，5 篇[19-20,24-26]选用川芎，另有3篇[21-22,27]选用莪术破血，3项[19-20,22]选择虫类药物活血通络，如地龙、水蛭等。

本次Meta 分析结果显示，在临床有效率方面明确提示益气活血法联合西药组优于单纯西药组；另外益气活血法联合西药组在改善肺功能（FVC、DLCO%）、生活质量（圣乔治评分）、中医症状积分（喘息、咳嗽）、动脉血氧分压等方面均具有优势。且通过分析发现，益气活血法联合西药组不良事件发生率低于西药组，具有较好的安全性。结合现阶段已发表的中医药治疗IPF 的Meta 分析发现，除外益气活血法，益气养阴法[31-32]、行气活血法[33]、补肺活血法[34]等治疗IPF均显示出较好的临床疗效及安全性，提示中医药治疗IPF 存在较大潜力。

本次研究中有3 项[19,25-26]研究干预疗程仅为1 个月，7 项[15-16,20-24]研究为 3 个月，6 项[12-14,17-18,27]研究为 6 个月，在临床总有效率方面，亚组分析显示疗程与临床疗效在一定程度上成正相关关系（图15）。提示在临床应用益气活血法治疗IPF 时，在保证安全性的情况下，可适当延长疗程，以取得更好的疗效。但此次分析中，1个月组纳入文献较少，且结果观察指标仅有临床总有效率1 项，无法进行更加全面的Meta 分析，仍需试验进一步证实。

图15 临床总有效率疗程亚组分析

3.3 研究局限性

本次研究存在一定局限性。首先，就临床总有效率而言，13 项[12-16,18-19,21-22,24-27]研究之间缺乏统一公认的临床有效评价标准，故本研究对临床总有效率进行数据处理后合并，以期减少对证据强度及可信性的影响。

另外，纳入文献之间存在应用方、药不同，疗程不同，样本量差异较大，发表文献数据不完整等问题，均可能会降低Meta分析结果的可靠性。其次，所有研究均无长时间的追踪回访，无有关终点事件发生率的报道。而且，通过漏斗图分析发现益气活血法联合西药治疗IPF 的临床疗效存在发表偏倚，表示可能存在未发表的阴性结果试验，虽行敏感性分析认为结果较为稳定，但仍需完善未发表文献的搜索。

综上所述，益气活血法联合西药治疗特发性肺纤维化效果良好，可提高临床治疗有效率、改善患者生活质量，且不增加临床不良事件发生率。但由于纳入研究的质量参差不齐，但仍需要更多大样本、高质量、多中心的RCT 试验继续开展以获得益气活血法联合西药治疗IPF的确切疗效证据。