血尿酸、胱抑素C、纤维蛋白原与原发性肾病综合征伴高胆固醇血症的关系研究

李萌，王红梅

（锦州医科大学附属第一医院 检验科，辽宁 锦州 121000）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome,PNS）是肾内科常见的慢性疾病，极易反复发作，引起肾功能减退和一系列代谢性、内分泌疾病［1］。PNS 在临床上以大量蛋白尿，低白蛋白血症为主要临床表现，可伴有水肿和高胆固醇（TC）血症［2］。高TC 血症作为PNS 的主要并发症之一，与机体代谢、内分泌功能紊乱或其他系统疾病密切相关。1982 年MOORHEAD 等提出“脂质代谢紊乱肾毒性学说”概念，高TC 血症与PNS 的关系及预后受到学者们的密切关注［3-4］。流行病学资料表明，PNS 患者发生高TC 血症的概率正逐步上升为70% 以上［5］。PNS 患者发生高TC血症易诱发多种全身性代谢紊乱，激素耐药性增强，并且单一降血脂药物难以有效控制高TC 血症，影响内科治疗及整体预后。因此，从代谢性治疗的角度，预防性控制TC 升高是改善PNS 预后的有效手段。本文旨在探索PNS 患者发生高TC血症的实验室指标/风险因素，从而针对可能出现TC 升高的高危患者予以个体化的临床监测和内科干预，延缓高TC 血症的发生，改善PNS 的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020 年1 月至2020 年12 月期间于锦州医科大学附属第一医院肾内科住院，经肾活检确诊为PNS 患者170 例。其中男112 例，女58 例；平均年龄（52.62±14.58）岁。排除标准：①过敏性紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎和系统性红斑狼疮等继发性肾病综合征；②原发性高脂血症、家族遗传性高TC 血症、糖尿病、甲状腺功能减退、肝脏疾病、恶性肿瘤、近3 个月服用降脂药物、血脂资料不完善的患者；③急性应激、感染、慢性全身性炎症疾病；④妊娠、哺乳期妇女；⑤有暴饮暴食等不良饮食习惯；⑥不能清楚表达既往病史。本研究通过锦州医科大学附属第一医院伦理委员会审批，所有研究对象均知情同意。

1.2 临床资料

收集研究对象的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、高血压病史、体质量指数（BMI）等。所有入选患者入院后，空腹8～10 h 采集静脉血测定血尿酸（SUA）、胱抑素C（Cys-C）、纤维蛋白原（Fib）、血脂、肾功、肝功等实验室指标。

1.3 高TC 血症的诊断标准及分组

根据《中国成人血脂异常防治指南》提出的高TC 血症诊断标准［6］（血清TC≥5.18 mmol/L 且血清三酰甘油（TG）＜1.7 mmol/L）将病例进行如下分组：血清TC＜5.18 mmol/L 且血清TG＜1.7 mmol/L的患者为对照组；血清TC≥5.18 mmol/L 且血清TG＜1.7 mmol/L 的患者为实验组。实验组再根据TC升高程度分为轻度升高组（TC 5.18～6.19 mmol/L）、显著升高组（TC≥6.19 mmol/L）。

1.4 统计学方法

所有数据均应用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析处理。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，呈偏态分布的计量资料以中位数和四分位间距M（QR）表示。组间比较采用方差分析，满足方差齐性的连续性变量采用单因素方差分析，方差不齐的连续性变量采用Kruskal-Wallis H 检验，分类变量采用χ2检验。两指标之间的相关性采用pearson 回归分析。PNS 患者发生高TC 血症的危险因素指标采用Logistic 回归分析，回归系数用优势比（）值和95% 可信区间（CI）表示。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料比较

基线特征方面，对照组与高TC 血症各亚组的BMI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但高TC血症亚组间BMI 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在性别、年龄、高血压病史对比方面，对照组与高TC 血症组间比较，差异均无统计学意义，见表1。

表1 各组患者一般资料比较

2.2 各组患者临床资料比较

高TC 血症组患者入院后首次SUA、Cys-C、Fib 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；TC 显著升高组SUA、Cys-C、Fib 水平明显高于轻度升高组，且随着TC 水平愈高，三者指标水平亦越高，差异有统计学意义（P＜0.05）。高TC 血症组与对照组间的24 h 尿蛋白（PRO）和白蛋白（ALB）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2、图1。

图1 各组SUA、Cys-C、Fib 水平比较

表2 各组患者临床资料比较

2.3 PNS 高TC 血症患者中SUA、Cys-C、Fib与TC 相关性分析

Pearson 相关性分析显示，SUA 水平与TC 呈正相关（r=0.481,P＜0.001），Cys-C 水平与TC 呈正相关（r=0.385,P＜0.001），Fib 水平与TC 呈正相关（r=0.396,P＜0.001）。见图2。

图2 SUA、Cys-C、Fib 与TC 相关性

2.4 Logistic 回归分析PNS 发生高脂血症的影响因素

将经单因素分析差异有统计学意义的变量纳入到二元多因素Logistic 回归模型进行分析，考虑变量之间的共线性，将PNS 患者是否并发高TC血症作为因变量，将BMI、SUA、Cys-C、Fib 作为自变量，结果显示BMI，SUA，Cys-C，Fib 是PNS并发高脂血症的危险因素，提示PNS 患者BMI 每升高1 kg/m2，患高TC 血症的风险增加26.4%；SUA 每升高1 μmol/L，发生高TC 血症的风险增加0.022 倍；SUA、Cys-C、每升高1 mg/L，患高TC血症的风险增加1.319 倍；纤维蛋白原每升高1 g/L，合并高TC 血症的风险增加43.6%。见表3。

表3 合并高TC 血症相关危险因素logistic 回归分析

3 讨论

PNS 是最常见的肾脏慢性疾病之一，而PNS并发高TC 血症通常提示患者出现内分泌、代谢紊乱，内科控制效果不佳，治疗周期和费用明显差于血脂正常患者。本文通过研究临床炎性相关指标与PNS 并发高TC 血症的关系，得出其独立危险因素，从而在PNS 患者并未出现血脂代谢紊乱的进展过程中，早期预防性控制血脂水平，有利于改善PNS 预后，降低代谢性并发症发生率。目前PNS 并发高TC 血症的发病率逐年上升［5］，而高TC 血症又是PNS 诱发全身代谢性紊乱的重要特征之一［7］，因此针对高TC 血症内科治疗效果不佳，会延长患者治疗周期，更可能危及生命。

PNS 患者肾小球通透性增加，表现为大量蛋白尿，血浆白蛋白降低，导致血浆胶体渗透压下降，刺激肝脏代偿性合成大量分子量较大的脂蛋白，不易从肾脏排出，导致高脂血症的发生［8-9］。有研究表明，在PNS 并发高脂血症患者中，以TC升高为主［10］。只有把握影响PNS 患者TC 升高的独立危险因素，才能在PNS 患者治疗过程中做到有的放矢，进一步延缓高脂血症和各类代谢性并发症的发生，改善整体治疗预后。本次研究结果表明，SUA、Cys-C、Fib 是PNS 并发高TC 血症的独立危险因素，通过上述风险指标，把握血脂正常的PNS 患者脂代谢发展趋势，对可疑患者提前予以预防性监测和针对性降脂治疗，改善PNS 的治疗效果，起到防微杜渐的作用。

本研究发现，随着患者BMI 升高，TC 水平亦升高；而性别，年龄，高血压与TC 无相关性，但有研究表明男性、有高血压病史的PNS 患者血脂更高，与本文结论相悖［11］，主要是由于入组人群没有进一步细化高血压患者血压控制情况及患高血压时间和严重程度，而关于性别与其疾病之间是否有更密切的联系还需要进一步的分析和研究。

SUA、Cys-C 及Fib 是三种临床上常见的化验指标，目前国内外对其三者联合在预测原发性肾病综合征伴高脂血症的应用中的研究较少。但多项研究表明，SUA、Cys-C 及Fib 分别与肾病综合症患者并发高脂血症的发生有着紧密的联系。有研究表明［12］，肾病综合征组Cys-C 浓度与SUA 水平呈中度正相关（r=0.429，P=0.009），考虑原因可能为：游离的尿酸在未变成尿酸结晶前，可以诱发肾血管平滑肌内皮细胞，肾血管产生收缩作用，从而对肾血流的调节产生影响，使得肾小球滤过率下降，肾功能的恶化会进一步导致脂质代谢紊乱，因此二者可联合作为临床评估PNS 伴高TC 血症的可靠指标。目前PNS 多以膜性肾病为主，Fib 作为膜性肾病预测肾脏血栓的常用指标是否与上述两种炎症介质有着潜移默化的联系暂不可知，但国内有研究表明［13］，纤维蛋白原是肾病综合征合并高TC 血症的独立危险因素。随着Fib水平的升高，进一步损伤血管内皮细胞、系膜细胞、肾小球上皮细胞、肾小管间质细胞，促进一系列炎症因子升高。血液中炎症因子的大量释放损伤血管内皮，使肝脏LDL 受体基因表达增加，导致高TC 血症的发生［14］。本次研究就是围绕SUA、Cys-C、Fib 三个炎性指标展开。

本研究发现SUA 升高使PNS 患者发生高TC血症的概率升高，且随着SUA 值越高，TC 水平越高，病情越严重。国外研究表明，SUA 浓度与TC呈正相关。SUA 每升高60 μmol/L，血清TC 升高0.05 mmol/L［15］。CORELLA 等［16］在研究时发现高尿酸血症与高TC 血症显著相关。日本冲绳岛的一项样本量为9 914 人横断面调查研究也显示了高尿酸血症患者较尿酸正常者发生高TC 血症的危险性增加1.16 倍。另外CARDONA 等［17］对高尿酸血症患者进行2 周低尿酸盐饮食实验研究，结果也证实了血浆中TC、SUA 以及尿酸清除率、24 h 尿酸排泄量等指标均明显下降，从另一方面说明了高尿酸血症与TC 的相关性。国内［18］的研究也发现高尿酸血症脂代谢异常的发生率较正常SUA 者明显增高，两组间TC 比较有显著差异，直线相关分析也支持高尿酸血症与TC 间成正相关。本研究再次证明上述正确性，也反映了SUA 可以作为PNS伴高TC 血症的独立危险因素，在PNS 血脂正常患者中发现SUA 升高，高度提示PNS 患高TC 血症风险率增高，应及时对症治疗，避免高TC 血症的发生，保护患者肾功能。

本研究显示Cys-C 是PNS 患者发生高TC 血症的独立危险因素，国内有相关研究表明［19］，随着肾病综合征疾病严重程度的加重，血脂代谢发生明显紊乱，且Cys-C 与脂蛋白a 和LDL-C 均呈正相关，同时随着TC 升高，Cys-C 的基因发生表达失衡，进一步导致血脂紊乱。高TC 血症中的Cys-C明显高于健康人，是其发病的独立危险因素。相关文献表明［20］脂肪组织和胱抑素的关系很密切，前脂肪细胞能够释放与表达SUA、Cys-C、，在人体网膜组织和皮下脂肪组织中SUA、Cys-C、的表达也比较高。SUA、Cys-C、是脂肪分泌相关因子，抑制组织蛋白酶，升高血清中的SUA、Cys-C、水平，诱发脂肪相关疾病的发生，影响脂肪功能。在杨文秀等［21］的研究中，也证实高TC 患者Cys-C的表达水平明显升高，且与疾病严重程度密切相关。这都与本次研究结论相吻合。通过动态监测Cys-C 水平的变化，从侧面反映PNS 患高TC 血症的风险率，提前予以干预性治疗，改善患者预后。

本次研究还发现了Fib 是PNS 并发高TC 血症的独立危险因素，与TC 的程度成正相关。Fib 由肝脏合成，作为常见的凝血指标，含量异常可导致凝血障碍，也可促进肾小球内微血栓形成，并且加速肾小球病变［22］，加重蛋白尿，低白蛋白血症，同时对炎症反应、组织修复发挥着调节作用。研究表明PNS 患者浆成分改变导致胶体渗透压下降，刺激脂蛋、Fib 等分蛋合成增加，从导致高脂血症。此外有研究表明，Fib 浓度与TC 有明显正相关［23］，因此Fib 在临床上不仅可以作为凝血指标预测患者血栓发生，同样也可以作为PNS 患者发生高脂血症的预测指标，当该指标升高时，高度提示PNS 患者有患高TC 血症的风险升高，应予以干预治疗，避免不良反应的发生。但本研究也存在一定的局限性，如研究样本量相对较少，观察指标有限；其次，本研究为回顾性研究，有必要进行大规模的前瞻性研究。

综上所述，SUA、Cys-C、Fib 水平升高是PNS发生高TC 血症的独立危险因素。实验组SUA、Cys-C、Fib 的水平显著高于对照组，三者水平越高，TC 值越高，且均与TC 呈正相关。因此临床上动态监测三个指标水平的变化，针对可能发生TC 升高的高危患者予以个体化内科干预，进而提升生存质量并改善患者的整体预后。