甲状腺激素联合中性粒细胞/淋巴细胞比值对重症监护室感染性疾病患者预后的预测价值

安宗仁 张鑫 魏云峰 于春婷 周国平 李萍

随着对感染性疾病病理生理学特点的深入研究，临床医生逐渐认识到感染性患者在住院期间不仅会因病情变化发展为脓毒症、脓毒性休克，甚至可继发心、肾、脑、凝血等多脏器和系统功能受损，同时也会因神经内分泌系统调节异常出现甲状腺激素等激素水平紊乱、因影响患者免疫功能进而出现免疫调节功能障碍[1]，严重影响预后。急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分是危重症患者预后的独立危险因素，但因其评价体系繁琐、数据量较大，临床实用性欠佳，故寻找恰当、合适、实用性强的预测该类患者预后评价指标尤为重要。本研究拟探讨甲状腺激素水平及中性粒细胞/淋巴细胞比值在重症监护室(ICU)感染性疾病患者预后预测方面的潜在价值，为患者的预后评估提供理论支持。

对象与方法

1.对象：2019年11月1日～2020年8月31日于我科就诊的感染性疾病患者130例，其中男80例，女50例，年龄20～96岁，平均年龄(69.92±15.31)岁。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)ICU入住时间<24 h；(3)孕产期或哺乳期；(4)使用免疫抑制剂、免疫功能障碍；(5)有长期使用激素病史；(6)肿瘤；(7)甲状腺疾病病史；(8)临床资料不全；(9)发病28 d内失访。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者或家属均知情同意。

2.方法：收集130例患者入院24 h内的一般资料[年龄、性别、感染部位(呼吸道、消化道、胆道、泌尿道、血流及其他)]、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、血清甲状腺激素[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、促甲状腺激素(TSH)]及APACHEⅡ评分。计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。研究终点为患者入院后28 d结局，根据研究终点将患者分为存活组(100例)和死亡组(30例)。

结 果

1.两组患者一般资料、甲状腺激素水平、APACHEⅡ评分、NEU、LYM及NLR比较：与存活组比较，死亡组患者入院24 h内的APACHEⅡ评分、NEU及NLR均较高，FT4、TT3、TT4、LYM水平均较低(P<0.05)。两组间余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料、甲状腺激素水平、APACHEⅡ评分、NEU、LYM及NLR比较

2.影响ICU感染性疾病患者预后的相关因素分析：单因素logistic回归分析结果显示，FT4、TT3、TT4及LYM均为影响患者预后的保护因素，APACHEⅡ评分、NEU及NLR均为影响其预后的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响ICU感染性疾病患者预后的相关因素分析

3.甲状腺激素、NLR及APACHEⅡ评分对ICU感染性疾病患者预后的预测价值：FT4、TT3、TT4、NLR及APACHEⅡ评分单独评估ICU感染性疾病患者预后的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.652、0.690、0.769、0.714及0.751(P<0.05)。见图1、表3。

图1 甲状腺激素、NLR及APACHEⅡ评分对ICU感染性疾病患者预后的预测价值

表3 甲状腺激素、NLR及APACHEⅡ评分对ICU感染性疾病患者预后的预测价值

4.甲状腺激素与NLR联合对ICU感染性疾病患者预后的预测价值：FT4、TT3及TT4分别与NLR联合预测重症感染性疾病患者预后的AUC值分别为0.744、0.712及0.840(P<0.001)。见图2、表4。

图2 甲状腺激素与NLR联合对ICU感染性疾病患者预后的预测价值

表4 甲状腺激素与NLR联合对ICU感染性疾病患者预后的预测价值

讨 论

甲状腺作为人体最大的内分泌腺体，在调控患者组织、细胞能量代谢及物质代谢方面起着非常重要的作用。近年研究发现，感染、创伤等因素均可导致甲状腺激素水平失衡，尤以三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺素(T4)水平下降为主，这可能是危重症疾病或应激损伤所导致的重要结果[2]。生理状态下，中枢神经系统调控下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH)，其在下丘脑释放，刺激垂体前叶分泌TSH，TSH驱动甲状腺释放甲状腺激素[3]。甲状腺分泌的T3仅占全部T320%，其余80%由T4在碘腺氨酸脱碘酶的作用下转化而来；而T4的生成100%来源于甲状腺。在应激状态下，机体会释放甲状腺激素抑制物质，抑制TSH释放的同时，也抑制外周组织中碘腺氨酸脱碘酶活性，从而抑制T4转变为T3，因而导致血清T3、T4水平下降[4]。同时，肾上腺皮质功能不全为ICU患者中常见的表现形式，在疾病状态、应急状态下也可导致皮质类固醇分泌下降，继而影响外周T4向T3转化。

本研究结果发现，死亡组患者入院24 h内血清FT4、TT3及TT4水平明显低于存活组，考虑与严重感染大量炎症因子释放，抑制甲状腺合成与分泌功能，继而影响甲状腺素的释放有关；同时，T3、T4转变需要甲状腺结合蛋白参与，但危重症患者肝功能会出现异常，导致蛋白合成及分泌受损，这也可能为甲状腺激素水平下降的主要机制。相关研究结果发现甲状腺激素水平可影响心力衰竭[5]、慢性肾功能不全[6]患者等的预后，同时其水平高低与患者病情程度相关[5-6]。本研究对影响ICU感染性疾病患者预后因素进行logistic回归分析，结果发现FT4、TT3及TT4均为患者预后保护因素，其预测ICU感染性疾病患者预后的AUC分别为0.652、0.690、0.769。危重症患者因受感染、应激因素打击后，机体会出现持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征[7]。该类患者主要表现为脏器储备功能下降、严重免疫失衡、营养代谢功能紊乱，最终发展为多脏器功能受损，严重影响患者的病死率。研究发现，在免疫麻痹患者中，可发现白细胞吞噬作用下降，单核及淋巴细胞计数下降[8]。本研究发现死亡组入院24 h内NEU高于存活组，LYM低于存活组，与上述研究结果一致。NLR为基于全血计数的系统性炎症指标[9]。一般情况下，随着炎症反应的加重，NEU会不断升高、LYM则呈下降趋势[10]，但在某些疾病中，会出现假阴性表现，不能很好地评估患者炎症反应程度及免疫功能。既往一项Meta研究纳入9项研究，发现较高水平的NLR与脓毒症患者预后相关(HR=1.75)[11]。本研究发现，死亡组患者NLR明显下降，采用ROC曲线评估NLR对ICU感染性疾病患者预后有较高的预测价值。

下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)影响非特异性和特异性宿主防御机制，包括自然杀伤细胞活性、细胞免疫和体液免疫应答，同时亦可调节某些免疫细胞前体的产生。HPT的功能障碍严重影响着危重症患者免疫功能。神经-内分泌-免疫网络在感染性疾病发生、发展过程中起着尤为重要的作用，不但可调节内、外分泌腺体的分泌功能，亦可通过释放神经递质及细胞因子等物质调节患者的免疫功能[12]。由此可见，感染与患者免疫功能互相影响，为提高对ICU感染性疾病患者预后的预测价值，本研究将甲状腺激素及NLR联合使用，结果发现TT4与NLR联合预测ICU感染性疾病患者预后的AUC最高，表明TT4与NLR的联合大大提高了对ICU感染性疾病患者预后评估的价值。

本研究不足之处在样本量较小，未能分析不同感染原患者激素水平及免疫功能情况，同时甲状腺激素水平与免疫功能相互影响的因果关系未进行探讨分析。综上所述，神经内分泌激素水平及免疫功能的变化在ICU感染性疾病患者中起重要作用，在临床工作中，需要动态评估患者甲状腺激素水平及NLR变化，寻找治疗时机与靶点。