白脂素在2型糖尿病及其并发心脏、肾脏、视网膜病变中的作用研究进展

甘 甜，郭志新，陈晓红

(1.山西医科大学第二临床医学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院内分泌科，山西 太原 030009)

糖尿病是以高血糖为主要标志、因胰岛素分泌不足或利用障碍导致机体代谢紊乱的常见慢性病，其发病率高且初期无明显症状。长期血糖水平控制不佳会导致多器官功能出现不可逆损害，常规生物化学检查难以明确疾病进展程度。白脂素是2016年ROMERE等[1]发现的一种参与调节血浆葡萄糖水平的新肽激素，是由前纤维蛋白原基因编码的前纤维蛋白经过C段裂解产生的一条特定的短肽结构，主要由白色脂肪组织细胞分泌，通过血液循环聚集至肝脏，在肝细胞内通过G蛋白/环磷酸腺苷/蛋白激酶A途径调节葡萄糖的释放。研究显示，白脂素与2型糖尿病的相关危险因素如血糖变化、胰岛素抵抗、肥胖、食欲、炎症反应等密切相关，与2型糖尿病患者微血管病变也有一定相关性，可作为预测糖尿病进展的新靶点[2-4]。本文就白脂素在2型糖尿病及其并发心脏、肾脏、视网膜等器官病变中的作用相关研究进展进行综述，旨在为研究糖尿病及其并发症的预测因子提供参考。

1 白脂素与肥胖、胰岛素抵抗和炎症反应等2型糖尿病危险因素的关系

肥胖、胰岛素抵抗和炎症反应在2型糖尿病及其慢性并发症中起重要作用。白脂素与肥胖、胰岛素抵抗和炎症反应相关，其可通过增进食欲、升高血糖促进2型糖尿病及其慢性并发症的发生和发展。

1.1 白脂素与肥胖虽然不同人种之间的肥胖诊断指标存在差异，但超重或肥胖以及持续的体质量增加等因素被公认为是造成青少年和儿童发生胰岛素抵抗并最终发展为2型糖尿病的重要原因[5]。肥胖可以导致2型糖尿病在内的多种代谢性疾病的发病率升高，其已成为一种全球性的健康问题[6]。脂肪组织可以分泌脂肪酸，脂肪酸能够通过多种途径对胰岛素的信号通路造成影响，破坏胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能之间的平衡，从而导致2型糖尿病[7]。而肥胖者体内脂肪组织较多，其患2型糖尿病的概率也较正常体质量者高。UGUR等[8]研究发现，血清白脂素水平与肥胖直接相关，且血清中白脂素水平变化与高密度脂蛋白呈负相关。WANG等[9]研究也发现，肥胖受试者的血清白脂素水平较正常体质量者显著升高。综上所述，白脂素与肥胖直接相关，其可能在肥胖患者代谢紊乱的发生、发展中起一定的推动作用，并参与相关疾病的演化。

1.2 白脂素与血糖变化ROMERE等[1]研究发现，单次注射白脂素会导致小鼠即刻血糖水平显著升高，且肝脏是白脂素作用的靶器官。白脂素通过环磷酸腺苷第二信使激活肝脏中的蛋白激酶A，促进葡萄糖从肝脏释放入血。白脂素的分泌与进食水平密切相关，进食可抑制白脂素分泌，禁食可促进白脂素分泌[1]。因此，白脂素在空腹时分泌增加，并可能通过促进肝脏葡萄糖的释放升高血糖，而进食后白脂素则迅速减少。此外，血清白脂素水平存在昼夜节律变化。ZHANG等[10]研究发现，2型糖尿病患者血清白脂素水平的昼夜节律被打乱，且白脂素对血糖波动的反应灵敏性低于健康人，导致2型糖尿病患者进食后血清白脂素水平未见显著下降。总之，白脂素作为一种升糖因子，对血糖波动的反应灵敏性降低可能是2型糖尿病发病的一个重要因素。

1.3 白脂素与胰岛素抵抗胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要机制之一，表现为胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素的敏感性降低。ROMERE等[1]研究发现，在胰岛素抵抗患者或动物体内白脂素出现病理性升高。胡芬等[11]也发现白脂素在胰岛素抵抗糖尿病患者中出现病理性升高。NAIEMIAN等[12]比较了97例2型糖尿病患者和97例健康受试者的血清白脂素水平，结果显示，2型糖尿病患者的血清白脂素水平较健康受试者显著升高，且健康受试者的血清白脂素水平与胰岛素抵抗稳态模型评估有显著相关性。另一项针对肥胖儿童胰岛素抵抗的研究也发现，肥胖儿童体内白脂素水平与其是否存在胰岛素抵抗相关[9]。综上所述，血清白脂素水平异常升高可能与胰岛素抵抗相关；因此，白脂素可能成为预测2型糖尿病发展趋势的因子之一，其还有可能成为胰岛素抵抗相关疾病预防和治疗的新靶点。

1.4 白脂素与食欲白脂素于空腹时分泌较多，进食后则急剧下降。有研究显示，白脂素与食欲密切相关[13]。遗传性白脂素缺乏会导致新生儿早衰综合征，其特点为食欲缺乏和消瘦。一项关于食欲与白脂素相关性的研究发现，实验大鼠、小鼠及人类血清白脂素水平与进食节律相关，提示白脂素可诱导饥饿、刺激食欲；该研究还发现，刺鼠相关肽(agouti-related peptide,AgRP)神经元(下丘脑中促进饥饿的一个关键神经元群体)接受刺激后可以增加食物摄入量并升高体质量；对遗传性脂肪营养不良基因突变小鼠侧脑室注射重组白脂素，可通过刺激AgRP神经元增强食欲[14]。研究发现，血液中的白脂素可穿过血脑屏障，通过环磷酸腺苷依赖性信号转导通路直接激活嗜氧性AgRP神经元，使食物的摄入量增加，说明白脂素可能通过诱导AgRP神经元活性增加，使机体增加进食意愿，从而升高血糖[13]。

1.5 白脂素与炎症反应2型糖尿病的发病机制较为复杂，而炎症反应在其发生、发展过程中起重要作用。研究发现，持续的高血糖及高水平的非酯化脂肪酸可以诱导炎症反应，造成胰岛细胞功能障碍或者凋亡[15]。抑制炎症可以降低高血糖及促进胰岛细胞分泌胰岛素，从而改善2型糖尿病[16]。通常情况下，骨骼肌是维持体内葡萄糖稳态的重要组织，其对葡萄糖的处置量较肝脏、脂肪组织、大脑等器官更多[17]。JUNG等[18]在动物实验研究中发现，白脂素可通过蛋白激酶C途径激活内质网应激和炎症反应来减弱骨骼肌中的胰岛素信号通路。LEE等[19]研究发现，白脂素通过Toll样受体/C-Jun N-末端激酶途径上调Toll样受体4表达和应激活化蛋白激酶磷酸化，促使胰岛细胞功能障碍及炎症的发生。综上所述，白脂素可能通过炎症反应途径降低骨骼肌对胰岛素刺激的敏感性，使骨骼肌吸收葡萄糖的作用降低，从而导致血糖升高，造成2型糖尿病。

2 白脂素与2型糖尿病患者肾脏、心脏、视网膜病变的关系

2.1 白脂素与糖尿病肾病目前，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已成为世界范围的健康问题，其全球发病率已高达13.4%[20]，而糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是CKD的一种重要类型。目前，我国尚无统一的DKD诊断标准，暂使用全球肾脏病预后组织对DKD的定义，对于有DKD征象的患者考虑其肾脏病变可能由高血糖诱发，其分期则主要依赖于尿蛋白及肾小球滤过率。然而有研究表明，由于糖尿病患者可能使用肾素-血管紧张素阻滞剂类药物，尿蛋白和肾小球滤过率这2项指标并不能精确稳定地反映出患者肾功能[21]。白脂素作为新发现的参与2型糖尿病发病的脂肪因子，可能与DKD的发病相关。DKD发病的重要机制之一是高糖环境抑制肾脏足细胞自噬因子生成，导致毒性物质堆积，造成足细胞损伤[22]。研究表明，白脂素通过抑制β细胞自噬功能从而诱导β细胞凋亡[23]。目前对于白脂素与DKD关系的相关研究较少。ZHANG等[24]测定了30例正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)者、42例未合并DKD的2型糖尿病患者和33例合并早期DKD的2型糖尿病患者的血清白脂素水平，结果显示，未合并DKD组和合并DKD组患者的血清白脂素水平均显著高于NGT组，且以合并DKD组最高；血清白脂素水平与eGFR呈负相关，与2型糖尿病患者UACR呈正相关；即使经过多变量调节，血清白脂素水平仍与eGFR和UACR密切相关，且DKD早期血清白脂素水平的比值比显著增加；提示2型糖尿病患者血清白脂素水平升高，且与DKD的早期发生有关；这项横断面研究虽然不能直接说明白脂素水平的升高与DKD存在因果关系，但为今后的DKD相关研究提供了另一个新的方向。DENG等[25]检测107例2型糖尿病无蛋白尿患者、80例2型糖尿病伴微量蛋白尿患者和20例2型糖尿病伴大量蛋白尿患者的血清白脂素水平，结果显示，2型糖尿病伴微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的血清白脂素水平显著高于2型糖尿病无蛋白尿患者，白脂素水平与UACR、肌酐、尿素氮呈显著正相关，与eGFR呈显著负相关。多元逐步回归分析显示，白脂素与UACR、尿素氮、舒张压和低密度脂蛋白胆固醇呈显著独立相关。此外，在调整混杂因素后，血清白脂素水平与2型糖尿病患者白蛋白尿的发生、发展呈持续而独立的相关，提示白脂素可能在DKD的发病机制中起重要作用。KATTAWY等[26]研究发现，抗白脂素抗体可显著改善2型糖尿病大鼠的肾脏病变程度，减轻肾小球及肾小管周围慢性炎症细胞浸润，降低血清尿素氮、肌酐和蛋白尿水平，对糖尿病大鼠的肾脏产生保护作用。综上所述，2型糖尿病肾病患者血液中白脂素水平升高，白脂素可能在DKD的发生、发展中起一定作用。

2.2 白脂素与心脏病变

2.2.1 白脂素与冠状动脉性心脏病(coronary atery heart disease,CAHD)缺血性心脏病是一种发病率和病死率均较高的疾病，占全球疾病死亡率的12.7%[27-28]。Syntax评分是用来评估冠状动脉病变严重程度的评分系统[29]。一项研究探讨了白脂素水平与Syntax评分系统之间的关系，结果显示，白脂素水平的变化与Syntax评分呈正相关，提示白脂素可能是不稳定心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)一个可行的标志物，并且可以用它来预测伴有UAP 的急性冠状动脉综合征的严重程度[30]。干细胞移植是治疗心脏损伤的一种新型治疗手段，但在临床实践中存在过氧化氢诱导的干细胞凋亡、活性氧造成的干细胞损伤、炎症反应所致干细胞损伤等问题[31]。一项体内外研究探讨了白脂素对间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的影响以及白脂素预处理对心肌梗死的影响，结果显示，白脂素预处理可以增强 MSCs的归巢能力，改善心肌射血功能，减轻心肌重塑；白脂素不影响MSCs的增殖和迁移，但可通过激活细胞外调节蛋白激酶/线粒体超氧化物歧化酶通路保护MSCs免受过氧化氢诱导的损伤和凋亡；因此，白脂素可增强MSCs的功能，提高MSCs治疗心肌梗死的效果[32]，这也提示白脂素可能在干细胞移植中起到辅助治疗的作用。赵越[33]研究发现，代谢综合征(metabolic syndrome,MS)合并CAHD患者的血清白脂素水平显著增高，而随着血清白脂素水平升高，MS及CAHD的发病风险逐渐增加，提示白脂素可能与MS及CAHD的发生、发展有关。

2.2.2 白脂素与糖尿病心肌病糖尿病心肌病是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一。白脂素可能在心脏疾病中起保护作用。一项体外研究发现，白脂素可能通过减少细胞丙二醛和活性氧簇的生成阻止高糖培养条件下心肌细胞的凋亡，从而对糖尿病患者的心肌产生保护作用，提示糖尿病心肌病可能存在自我保护机制[34]。陈莎等[35]研究发现，白脂素可改善2型糖尿病小鼠的心脏功能，增加其心脏微血管内皮的完整性和光滑性。白脂素通过上调spartin(作用于线粒体内与呼吸代谢有关的蛋白)表达途径抑制心脏微血管内皮细胞内的氧化应激反应，从而减轻糖尿病心脏微血管内皮损伤。冯健等[36]研究发现，白脂素能减少高糖诱导的小鼠心肌细胞凋亡，并抑制丙二醛和活性氧簇生成，提示2型糖尿病小鼠血浆白脂素水平的增高能抑制氧化应激介导的小鼠心肌细胞凋亡，这可能是糖尿病心肌病的一种自我保护机制。

2.2.3 白脂素与扩张性心肌病扩张型心肌病是心脏病患者死亡的常见原因之一。WEN等[37]测定了50例扩张型心肌病患者的血清白脂素水平，并对其5 a主要心脏不良事件进行了随访,结果显示，与健康人相比，扩张型心肌病患者的血清白脂素水平较高；在研究队列的5 a随访中，16例(32.0%)患者发生了心脏不良事件；与较高水平的白脂素(≥210 μg·L-1)相比，较低水平的白脂素(<210 μg·L-1)与不良临床结局风险增加相关，风险比为7.94(95%置信区间：1.88～33.50，P=0.005)；以成纤维心肌细胞为细胞模型进行体外研究，结果表明，白脂素可以防止缺氧诱导的细胞死亡，并增强线粒体呼吸和缺氧时的质子漏；该研究结果提示，在扩张型心肌病患者中，升高的血清白脂素水平与5 a内较少的不良心脏事件相关，白脂素的保护机制可能与其在低氧条件下增强线粒体呼吸作用有关。总之，2型糖尿病患者血清白脂素升高对糖尿病所诱发的心脏并发症也可能起到积极正向作用，为其防治靶点的研究提供了新的思路。

2.3 白脂素与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)DR是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是发展中国家的主要致盲原因。DR的诊断依赖于血管病变的检查，主要的治疗方案为针对抗血管内皮生长因子的治疗方案，此方案虽然能够改善DR患者的病情，但是存在增加患者心脏事件发生的风险[38]。ORUC等[39]检测了30例存在单眼DR合并白内障患者、30例糖尿病合并白内障患者及30例健康对照者血液和房水中氧化应激标志物4-羟基壬醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)和8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)及白脂素水平，结果显示，与健康对照者相比，单眼DR合并白内障患者血液和房水中的白脂素、4-HNE和8-OHdG水平显著升高，提示检测白脂素、4-HNE和8-OHdG水平有助于临床医生确定DR发展的风险。黄庆先等[40]检测了26例糖尿病增殖性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者、42例糖尿病非增殖性视网膜病变(non-proliferative retinopathy，NPDR)患者和52例糖尿病无视网膜病变患者的血清白脂素水平，结果显示，PDR患者的血清白脂素水平显著高于NPDR患者，NPDR患者的血清白脂素水平显著高于糖尿病无视网膜病变患者，经logistic回归分析发现，血清白脂素是DR发病的独立危险因素。综上所述，白脂素是影响DR发病的关键因素，白脂素的发现可能为DR的诊断提供新的思路，为DR的早期治疗提供预测性帮助。

3 结语

白脂素与肥胖、胰岛素抵抗、炎症反应等2型糖尿病危险因素密切相关。这些危险因素并非截然分开，而是相互关联、共同作用导致了2型糖尿病的发生。目前的研究发现，肥胖、胰岛素抵抗人群的血清白脂素水平出现显著升高，且2型糖尿病患者体内白脂素水平也明显高于健康人群；同时，2型糖尿病会增加糖尿病肾脏疾病、心脏疾病、视网膜病变的发病风险，血清白脂素水平的变化也可能与糖尿病并发症相关，但白脂素在部分心脏疾病层面也存在着保护作用，遏制疾病的进一步恶化。因此，白脂素可能成为预测2型糖尿病发生、发展的观测性指标，也可能成为糖尿病多种并发症针对性治疗的重要靶点。