3 种抗疟药物对马里维和任务区恶性疟疾治疗效果比较

唐 静， 崔云亮， 黄 鹤， 张树柳， 李慧丽， 李伟伟， 陈玉刚

解放军联勤保障部队第九六〇医院 重症医学科，山东 济南 250031

疟疾在非洲的发生率较高，是亚非拉广大地区的重要公共问题，严重危害人体健康。 我国维和任务区马里地属热带地区，蚊子全年均可孳生，以7 ~10 月的雨季密度最高，但这种流行的季节性已经越来越不明显，旱季发病也较多见[1]。我国防治疟疾成效显著，其发病率大幅下降[2]，但输入型疟疾患者不断增多[3]。 国内文献报道多以疟疾的流行病学调查、临床特征、病例诊断、药物机制、个案报道等为主[4-5]，治疗经验相对不足。 马里维和二级医院恶性疟疾患者较多，本研究通过回顾性分析自2014 年1 月至2018 年12 月马里维和任务区确诊为恶性疟疾患者的临床资料，比较3 种常用抗疟药物治疗恶性疟疾的临床效果，以期为国内恶性疟疾治疗的药物选择提供一定参考。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2014 年1 月至2018 年12 月马里维和任务区收治的108 例恶性疟疾患者的临床资料。纳入标准:均符合世界卫生组织恶性疟疾的诊断标准[6]；均有发热的典型临床表现；依据疟原虫抗原检测试剂盒检测和外周血疟原虫涂片镜检，发现疟原虫环状体为阳性诊断。 根据治疗方法将患者分为蒿甲醚组(n ＝45)、复方磷酸萘酚喹片组(n ＝31)及复方双氢青蒿素片组(n ＝32)。 蒿甲醚组中，男性42 例，女性3 例；平均年龄(32.5±9.9)岁；疟疾病史5 例；症状:发热45 例，寒战38 例，头痛38 例，恶心21 例，呕吐17 例。 复方磷酸萘酚喹片组中，男性27 例，女性4 例；平均年龄(27.4 ±3.5)岁；疟疾病史9 例；症状:发热31 例，寒战26 例，头痛25 例，恶心22 例，呕吐22 例。 复方双氢青蒿素片组中，男性29 例，女性3 例；平均年龄(32.7 ±10.9)岁；疟疾病史6 例；症状:发热32 例，寒战22 例，头痛26 例，恶心5 例，呕吐8 例。 3 组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P >0.05)，具有可比性。 本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 蒿甲醚组:第1 次剂量给予160 mg 肌肉注射，次日80 mg 肌肉注射，连续使用2 ~3 d。 复方双氢青蒿素片组:每片含双氢青蒿素32 mg、磷酸哌喹320 mg、甲氧苄啶90 mg，首剂2 片，6、24、32 h 分别服用2 片。 复方磷酸萘酚喹片组:每片含萘酚喹50 mg、青蒿素125 mg，顿服8 片(总量含萘酚喹400 mg，青蒿素1 000 mg)。 3 组患者在进行抗疟药治疗的同时积极进行临床症状干预，以降温、补充液体量及维持电解质平衡等综合治疗为主。

1.3 观察指标 主要观察指标包括患者的发热持续时间、症状持续时间及住院时间。 次要观察指标为肝、肾功能的检验结果，肝功能指标包括谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)；肾功能指标包括尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行处理。 符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的计量资料以中位数及四分之一间距表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验。 计数资料用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者发热持续时间及症状持续时间比较 108 例恶性疟疾患者均治愈出院。 3 组患者发热持续时间比较，差异无统计学意义(P >0.05)。 复方双氢青蒿素片组治疗后患者的症状持续时间明显短于篙甲醚组，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。 见图1。

图1 3 种药物治疗恶性疟疾患者发热持续时间和症状持续时间比较

2.2 3 组患者住院时间比较 复方磷酸萘酚喹片组和复方双氢青蒿素片组患者的住院时间明显短于蒿甲醚组，差异均有统计学意义(P <0.05)。 而复方磷酸萘酚喹片组和复方双氢青蒿素片组比较，差异无统计学意义(P >0.05)。 见图2。

图2 3 组患者住院时间比较

2.3 3 组患者肝、肾功能指标比较 复方磷酸萘酚喹片组治疗1 ~2 d 及3 d 时的ALT 均高于治疗后5 ~6 d，差异均有统计学意义(P<0.05)。 蒿甲醚组及复方双氢青蒿素片组药物治疗后的ALT 在组内各时间点比较及组间同一时间点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。 复方磷酸萘酚喹片组治疗1 ~2 d 时的AST 高于治疗后5 ~6 d，差异有统计学意义(P<0.05)。 蒿甲醚组及复方双氢青蒿素片组药物治疗后的AST 组内各时间点比较及组间同一时间点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。 见图3。 3 组患者的肾功能指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。 见图4。

图3 3 组患者肝功能指标比较(a.ALT；b.AST)

图4 3 组患者肾功能指标比较(a.BUN；b.Cr)

3 讨论

据报道，全球疟疾患者主要分布在非洲(94.6%)、中东(2.4%)、东南亚(2.1%)地区[7]。 而中国维和部队执行的4 个联合国任务区中，有3 个位于非洲。 这些任务区均是疟疾高发地区，蚊虫带疟率高，且以恶性疟疾为主[8-9]。 疟疾凶险发作及病死率严重影响维和官兵身心健康[10]。 抗疟药是防治疟疾的重要手段。 常用的治疗药物是青蒿素及其衍生物。 目前，马里维和任务区常用的抗疟药有蒿甲醚、复方磷酸萘酚喹片、复方双氢青蒿素片。 蒿甲醚即甲基还原青蒿素，是我国自主研发的高效速效抗疟药，作为传统经典治疗恶性疟疾药物，其疗效已经得到充分认可[11]。 复方磷酸萘酚喹片是一种由磷酸萘酚喹、青蒿素组成的复方药物，适用于恶性疟、间日疟的治疗。 复方双氢青蒿素片含双氢青蒿素、哌喹、甲氧苄啶，用于治疗维和任务区恶性疟、间日疟和三日疟等各类疟疾病[12-13]。

本研究发现，发热是恶性疟疾的典型临床表现，所有患者均有发热症状，使用3 种药物治疗后患者体温均能降至正常，但3 种药物对患者发热持续时间的影响无统计学差异。从临床症状持续时间看，复方双氢青蒿素片组比篙甲醚治疗组效果好，能明显缩短患者的症状持续时间；而复方磷酸萘酚喹片组的临床症状持续时间虽略低于篙甲醚组，但组间比较，差异无统计学意义(P >0.05)。 本研究结果还显示，复方类抗疟药与单方类抗疟药比较，能明显缩短恶性疟疾患者的住院时间。 这提示，临床单方和复方类抗疟药对恶性疟疾治疗均有效，尽管对发热持续时间影响的差异不大，但复方双氢青蒿素片能明显缩短临床症状持续时间和住院时间。

本研究肝功能指标分析显示，3 种药物中复方磷酸萘酚喹片使用1 ~2 d 时ALT、AST 指标最高，尤其是ALT 指标影响明显；然而，药物使用时间>5 d 时，ALT、AST 指标均明显下降。 复方双氢青蒿素片使用1 ~2 d 时对肝功能影响小，而随着药物使用时间的延长，对肝功能影响较大，ALT、AST水平呈明显上升趋势。 蒿甲醚对肝功能的影响波动最小，复方磷酸萘酚喹片在使用1 ~2 d 时对肝功能指标有一过性影响。 复方双氢青蒿素片虽能明显缩短临床症状持续时间和住院时间，但随着药物使用时间的延长，该药对肝功能影响较大，建议在单独或联合用药时，尽量缩短复方双氢青蒿素片使用时间，尤其是肝功能不好的患者应避免长期使用，以减轻对肝功能的影响。 如经过临床综合评估，患者需要使用药物治疗时间>3 d，可选择篙甲醚和复方磷酸萘酚喹片，不良反应较小[14]。 本研究结果显示，3 种抗疟药对恶性疟疾患者肾功能的影响无统计学差异。

近年来，输入性疟疾已成为我国消除疟疾的主要威胁[15]。 维和任务区多部署于疟疾流行的非洲地区，维和医疗人员积累了部分不同药物治疗恶性疟疾的临床效果，为维和地区和国内恶性疟疾用药治疗提供临床数据支持。

综上所述，复方双氢青蒿素片能明显缩短恶性疟疾患者的临床症状持续时间和住院时间，但随着药物使用时间的延长，该药对肝功能影响较大，肝功能较差的患者应避免长期使用；需要持续药物治疗时间>3 d 时可选择篙甲醚和复方磷酸萘酚喹片，不良反应小。 恶性疟疾治疗应根据患者临床表现、身体各器官机能、药物治疗效果和不良反应等情况进行综合评估，合理选择单药治疗或者联合药物治疗。