痰嗜酸粒细胞在支气管哮喘气道炎症中作用的研究进展

2022-08-25邓年根

中国当代医药 2022年19期

邓年根汪俊

1.南昌大学医学院，江西南昌 343000；2.江西省吉安市第一人民医院呼吸与危重症医学科，江西吉安 343000；3.江西省人民医院呼吸与危重症医学科，江西南昌 330000

痰嗜酸粒细胞（sputum eosinophils，EOS）于19 世纪后期被保罗·埃利希发现并重新命名，经生物学研究发现EOS 可存在于胃肠道、生殖道、乳房、骨髓、皮肤、支气管黏膜等组织中，且细胞成熟后可发挥吞噬作用，继而释放大量的细胞因子与颗粒蛋白等，例如EOS 阳离子蛋白、EOS 碱性蛋白、EOS神经毒素等，而EOS 释放的毒性蛋白可引起组织损伤及炎症反应；此外EOS 在体内还具有防止蠕虫、抵抗寄生虫免疫反应的作用，并参与至机体免疫反应中。支气管哮喘属于气道变态反应诱发的疾病，在疾病发作时EOS 可浸润受累组织，并出现在气道分泌物中，因此临床认为其在支气管哮喘发作中有一定作用，为明确EOS在支气管哮喘炎症病变中的价值，本文从抗原递呈、T细胞分化等多个环节进行分析，旨在明确EOS 在支气管哮喘气道炎症中的作用。

1 EOS 的抗原递呈

查阅资料发现，EOS 是一种专业程度较高的抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC），究其原因是EOS 具有抗原递呈所需的条件，例如成熟的EOS 可表达MHC-DR，且EOS 可在内化蛋白质抗原的同时移行或引流中淋巴结，但EOS 与传统的APCs 差别较大，首先EOS 主要存在于黏膜下组织，而组织迁移发生在病理条件下，其次，EOS 含有预先设计好的细胞因子和趋化因子，它们在特定条件下迅速选择性地释放到细胞外，以控制机体特异性淋巴细胞反应，但不存在其他抗原且呈递细胞不能储存细胞因子，只能在生理过程中通过转录激活来重组它们，因此EOS 较其他抗原递呈细胞多样性高，因此研究者认为由EOS抗原递呈诱导免疫反应具有一定复杂性。

树突状细胞是目前已知并定居在肺部的专职抗原递呈细胞，在生理作用下可促使体内原始的T 细胞发生活化反应，增强机体免疫功能。研究发现，将已摄取了EOS 抗原的细胞注入气道后，吸入性抗原刺激可引发特异性T 细胞反应，同时引起气道EOS 炎症反应，因此认为当肺部发生病变时，聚集在气道中的EOS 可用于抵抗过敏反应，从而加强和控制身体的炎症反应。

2 EOS 与T 细胞分化及相互作用

研究发现，在一只发生肺过敏反应小鼠的支气管肺泡灌洗液中分离出的EOS 是在与另一个脾脏中的特异性抗T 细胞反应抗原相同的条件下产生的，随着EOS 体积的增加，白介素（interleukin，IL）-5 的分泌明显增加，从肺脏正常小鼠中分离出的淋巴细胞可与EOS 特异性结合，并可分泌出大量的IL-6、IL-13，由此证实EOS 在体外可促进机体内T 细胞反应。结合目前研究结果发现，支气管哮喘患者在吸入IL-4、IL-5 后可导致气道发生高反应，而痰液中的EOS 数量在发病后24 h 内可明显增多，但目前尚未明确是直接或间接作用诱导的T 细胞分化产生IL-4 与IL-5等细胞因子。此外，研究发现，T 细胞源性细胞因子与EOS 活化可向肺组织内聚集，且IL-5 对EOS 的发育、活化、分化、聚集、生存有直接影响，当发生哮喘或肺部受到急性抗原刺激时，EOS 的聚集与T 细胞的活化密切相关，而在变态反应所致的哮喘中，支气管组织中可发现大量活化T 细胞、EOS、IL-5，因此证实T细胞的出现可促进EOS 的聚集及活化。

3 EOS 与气道炎症反应

根据EOS 递呈抗原活化特异性T 细胞的事实，通过给予或阻断T 细胞因子表明EOS 在机体运行中发挥重要作用，但目前尚无资料证实IL-5 等细胞因子可直接作用于气道并增强其气道反应，主要是在研究中将剥离的气管黏膜与IL-5 长时间孵化对增高气管黏膜的组胺反应无明显价值。

4 EOS在支气管哮喘进展中的作用

4.1 EOS与哮喘患者气道炎症

哮喘患者在受过敏原刺激后，可在多种细胞因子作用下进行血液、骨髓中，继而刺激嗜酸性粒细胞，使其向支气管内迁移，继而导致机体发生细胞内炎症、气道高反应、气道重构等病理性改变，因此证实EOS的聚集、激活在支气管哮喘发作中发挥重要作用，特别是EOS 的黏附、募集、脱颗粒过程中IL-3、IL-5 的参与可增强EOS 对上皮细胞的黏附作用，不仅可导致趋化因子迁移，亦可增强EOS 功能。

临床证实，支气管哮喘是以EOS 为特征的慢性、气道炎症疾病，以痰液、外周血中EOS 的增加为显著特征，经研究发现EOS 经过增生、分化、成熟，可向组织部位迁移、浸润，导致机体释放各种炎性介质，因此被认为是气道炎症进展的重要过程。EOS 在体内可产生多种毒性物质，临床认为EOS 的毒性物质可损伤支气管黏膜组织，导致气道功能发生障碍，其中EOS 阳离子蛋白、碱性蛋白等颗粒物质可通过激活气道内多种炎症因子，对气道上皮细胞完整进行破坏，导致其发生损伤、脱落情况，不仅可诱发气道炎症反应、气道高反应，引起气道炎症、阻塞、重构的病理基础。

EOS 颗粒蛋白水平与机体免疫、炎症反应密切相关，一旦机体内部EOS 被激活便可增加机体炎症反应，导致多种细胞因子参与至过敏反应中，从而加重患者病情，导致体内炎症持续存在，且EOS 过量释放可导致引起组织损伤的活性氧类介导DNA、蛋白质、脂质等，致使机体生理功能异常，从而加剧气道的炎症反应。

4.2 EOS与哮喘患者气道重构

气道重塑为支气管哮喘的病理特征，是由持续的气道炎症和气道上皮组织的反复损伤和修复引起的疾病，若未能及时控制疾病会导致哮喘反复发作和气道炎症持续加重。相关研究表明，活化的EOS 不仅有助于体内EOS 相关蛋白和细胞因子参与纤维形成和血管生成，还能激活各种基质细胞，从而发挥成纤维细胞扩散的促进作用，导致气道平滑肌肥大和增生，从而诱发血管扩张、增生，致使黏液腺增生和气道管腔狭窄，导致支气管哮喘患者气道重构，该特征的出现不仅可降低机体敏感性，亦可导致气流受限，从而加剧气道高反应，再者EOS 的出现可促进肥大细胞活化，导致气道平滑肌收缩，加重患者体内气道重构状态。

4.3 EOS的凋亡

EOS 的凋亡是由于细胞自身内部机制的调控而导致细胞自然死亡，经研究发现，EOS 的凋亡受多种细胞因子的调控，因此临床只能通过控制其他细胞因子，达到降低体内EOS 的目的。研究表明，EOS 属于支气管哮喘患者循环和组织中的程序性细胞凋亡，当身体发展为致敏性哮喘时，它没有完全去除并导致持续的气道炎症，此时EOS 的凋亡率明显降低，但EOS在体内的存活持续时间较长，因此只能通过抑制体内炎症介质来停止，持续的气道炎症反应促进EOS 细胞凋亡，同时缓解哮喘病情。

糖皮质激素为调节机体应激反应的重要激素，且对机体的生长、发育、代谢及免疫有重要作用，在进入机体后可抑制EOS 的聚集，并控制机体内炎症介质的生成、释放，通过加速外周细胞中炎症因子的凋亡，控制平滑肌细胞的反应性，在控制支气管哮喘和炎症反应的同时，改善其咳嗽、咳痰等症状及预后效果。除糖皮质激素外，EOS 靶向药物在支气管哮喘治疗中效果得到肯定，其中抗IL-5 药物对降低EOS 所致哮喘的复发有重要作用，例如美索珠单抗；此外许多潜在的抗哮喘类药物均具有诱导EOS 凋亡的特性，例如Siglec-8 活化抗体。

5 EOS 对气道炎症反应的评价

目前，临床多根据患者的临床症状、肺功能检查结果、哮喘控制问卷等对支气管哮喘患者的病情进行评估，但上述方式无法准确、直观地反映气道炎症状态，且临床研究证实，支气管哮喘患者经治疗后能通过肺功能、临床症状评估病情痊愈情况，支气管镜检查气道内炎症持续存在，而痰液中EOS 的评价可直接反映患者气道内炎症反应状况，从而为临床制定治疗方案、评估病情及预后效果提供准确、可靠参考。

研究发现，痰液中EOS 与一氧化氮（nitric oxide，NO）、外周血EOS、血免疫球蛋白等因素密切相关，上述指标的检测对评估气道炎症状态、预测病情、治疗等有重要作用，亦可为医师选择升阶梯用药和降阶梯用药提供参考。

6 EOS的评价方法

目前评估EOS 气道炎症有多种方法，例如支气管肺泡灌洗液细胞计数、痰细胞计数、呼出气NO 等，其中第一种方案因有创、所需时间长、对工作人员专业要求高等特点无法在临床广泛推广；第二种方法具有无创、操作简单等特点，近年被广泛应用于临床；第三种方法对患者配合程度要求较高，而重度哮喘患者无法配合检查，因此推广过程中有人群限制，因此痰细胞计数可应用在支气管哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、肺结核等呼吸道疾病等诊断中，此外诱导痰检测计数可检测出体内EOS 阳离子蛋白、血管内皮生长因子等物质，根据上述结果可明确支气管哮喘患者气道内炎症状态，从而反应患者病情。

7 EOS 的应用

EOS 是一种简单、无创、廉价的诊断方案，可直接反应气道炎症状态，应用在哮喘气道炎症监测中可评价支气管哮喘患者对治疗方案反应性，并分析治疗方案是否充分，以便后期修正或调整治疗方案，其中EOS 阳离子蛋白可反应支气管哮喘患者的病情波动，可应用在慢性支气管哮喘患者病情监测中；EOS计数与哮喘发作频率密切相关，可通过动态监测规避支气管效果的反复发作，达到有效控制患者病情的目的。