真实世界多原发癌的临床病理特征及其诊疗策略

黄洁丽，牛崇峰，朱斌，龚涌灵（南京医科大学第三临床学院暨南京市第一医院.肿瘤科;.中医科；.肿瘤外科，江苏 南京 210006）

多原发癌（multiple primary cancer，MPC）也叫重复癌，是指一个宿主相同或不同的器官、组织同时或前后发生两个及以上不相关的原发恶性肿瘤。1889年，近代外科之父BILLROTH首次报道后，MPC才逐渐被大众重视。本文就南京市第一医院肿瘤科及江苏省中医院普外科近5年发现的24例MPC的临床病例资料，结合国内外MPC 的文献报道，对MPC 的概念、病因、诊断、治疗及预后等展开讨论，探索传统治疗手段联合生物治疗方法，以提高MPC 的临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

MPC 的诊断依据Warren 的3 条标准[1]：（1）各个肿瘤均呈恶性组织学表现；（2）每个肿瘤有其独特的病理形态；（3）各个肿瘤均未转移。按照肿瘤发生的时间间隔差异，可分为同步癌（synchronous cancer，SC）和间期癌（metesynchronous cancer，MC），前者是指＜6个月的同时性MPC；而后者是指≥6个月的异时性MPC。

1.2 资料收集

计算机病案管理系统检索发现，2016 年1 月至2021年12月南京市第一医院肿瘤科及江苏省中医院普外科共收治恶性肿瘤患者2 550例，其中符合上述诊断标准的MPC 24例。所有患者均经过影像学、内镜、病理学或细胞学诊断证实。24 例MPC 中，男15例、女9 例；SC 中位年龄为67 岁；MC 中位年龄为63岁，第二原发癌中位年龄为66.5岁。

1.3 统计学处理

利用SPSS 26.0统计软件包，对SC及MC中位生存期的比较采用秩和检验，对MPC 患者经手术等治疗后生存期通过Kaplan‑Meier行生存分析，以P＜0.05或P＜0.01为差异有统计学意义。采取回顾性分析方法对24 例MPC 的发病特点、早期诊断、治疗及预后进行探讨。

2 结果

2.1 MPC的发生率

共发现MPC 24 例，其总体发生率为0.94%（24/2 550）。其中，双重癌发生率为0.86%（22/2 550），三重癌发生率为0.08%（2/2 550）。MPC构成比分析发现，双重癌占91.7%（22/24），三重癌占8.3%（2/24）。

2.2 发病间隔与生存期

24 例MPC 中，第二原发癌发病间隔时间在3 年以内者有15 例（占62.5%)；在5 年以内者有18 例（占75%）；最长间隔时间为30年。9例SC患者的中位生存期为2年，15例MC患者的中位生存期为5年，两者生存期的差异有统计学意义（P＜0.05），MC患者预后较SC患者好。

2.3 MPC的部位分布

首发癌和第二原发癌均以消化系统肿瘤最常见，其次是呼吸系统肿瘤。具体情况见表1。

表1 原发癌分布情况（例次）

2.4 MPC的早期诊断情况

24例MPC共确诊原发癌灶50例次，早期诊断癌灶21例次，早期诊断率为42%（21/50）。其中，内镜检查发现早期膀胱癌1 例次、早期胃癌3 例次、早期食管癌1 例次、早期肠癌4 例次；CT 发现早期胆管癌1例次、早期肺癌3 例次；B 超发现早期甲状腺癌1 例次；其他早期诊断方式（包括肿瘤标志物、体检等）发现早期癌灶7例次。

2.5 MPC的治疗及预后

24例MPC中，消化系统癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌及乳腺癌均以根治性手术为主要治疗措施，行根治性切除手术共39 例次（占78%），19 例（占38%）次行术后化疗，4例次（占8%）行术后辅助放疗；激素依赖性肿瘤均行内分泌治疗，如甲状腺乳头状癌。以首发癌发生后的生存期来看，24例MPC患者中，经外科手术或放、化疗后的3年生存率为58.3%，5年生存率为45.8%，见图1。

3 讨论

本研究中MPC总体发生率为0.94%。MPC中以双重癌多见，现存文献资料中最多可见七重癌[2]。原发癌先后发生的时间间隔方面，国外平均为6.1年[3]，而国内平均为5.1 年[4]。另外，MPC 好发于头颈部、肺、食管、胃肠道等部位，泌尿系统、乳腺及妇科肿瘤也较多发[5]。

MPC 的发生病因未明，考虑与多种因素作用有关[6]，包括医源性因素（如放化疗等）、遗传（如Li‑Fraumeni综合征，即抑癌基因p53的异常）、生活方式（如吸烟、饮酒等）、基因突变、微卫星异常、年龄老化（如年龄≥50岁）等。

上述因素中，化疗这一因素在恶性肿瘤治疗中具有两面性。随着临床治疗的不断优化，对抗肿瘤药物的研究亦逐渐深入，其中许多药物具有不同程度的促癌作用（如烷化剂、丝裂霉素、多柔比星等），其作用机制可能是化疗药导致DNA‑蛋白质交联或引起DNA 链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等[7]。其次，放疗在治疗恶性肿瘤的同时，大剂量的辐射也具备诱导恶性肿瘤再次发生的可能。目前公认的辐射致癌标准：（1）患肿瘤前有明确的放疗史，肿瘤常发生在射野内或射野边缘；（2）从放疗到第二原发肿瘤发生有足够的潜伏期，联合国原子辐射效应科学委员会（UNSCEAR）1986 年报告推荐的辐射诱发肿瘤平均潜伏期为20～30 年，如白血病的平均潜伏期为8年，骨肉瘤为20年；（3）第二原发肿瘤的病理不同于原来的肿瘤病理，排除放疗后复发或转移的可能；（4）所患癌症必须是能够由辐射所引起，即在辐射敏感器官发生[8]。

MPC 常见于已经发现的癌症患者，有肿瘤家族史的患者更容易发生MPC。其发生新癌的概率比健康人高6～12 倍；而MPC 患者中14%～50%有肿瘤家族史[8]。其原因为机体的遗传基因异常，导致对致癌原的敏感性增强，使由该基因表达的组织及器官更易发生癌变。

此外，不良的生活方式也会增加MPC发生可能，如吸烟会抑制自然杀伤细胞的活性，使机体难以与肿瘤细胞生长抗衡。吸烟者患肺癌的危险性是不吸烟者的13倍，且吸烟者发生诸如膀胱癌、口腔癌[9]、食管癌、胃癌、结肠癌等风险亦高于不吸烟者[10]。饮酒、不良的饮食习惯和生活作息均与上述风险相关。

相关研究表明，当原癌基因及抑癌基因功能发生异常时，导致细胞无限增殖，从而产生癌灶。例如p53 基因突变致其失去了对细胞增殖、凋亡和DNA修复的调控，继而使肿瘤生长加速，使MPC发生风险增加[11]；此外，相关原癌及抑癌基因还包括HER2 表达阳性[12]，BRCA 基因变异[13‑14]，KRAS 基因、EGFR 基因、ERG 基因[15]、Bcl2 表达阳性等。本研究中24 例MPC患者的癌灶共计50例次，对其中11例次行免疫组化或基因检测后发现相关基因表达阳性，继而采取对应的靶向、免疫等生物治疗，达到更精确有效抗肿瘤并提高患者生活质量的目标。

微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是指机体肿瘤组织与正常上皮细胞中微卫星DNA长度不一，表现为重复单元的增加或丢失。研究[16]发现，MSI在胃癌、肺癌中均可出现，因此判定其在肿瘤发生过程中普遍存在。微卫星的杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）是指机体的正常细胞DNA中存在两个等位基因，而其肿瘤细胞单条染色体中一个等位基因缺失。微卫星的缺失是相应区域DNA缺失的标志。又因许多微卫星都与基因紧密连锁，所以LOH常表示其连锁基因的缺失。

有研究[17]报道，年龄≥50 岁的MPC 患者占比较高。本研究中，MPC 患者第二原发癌中位年龄为66.5 岁，符合统计规律。因此，高龄人群的定期体检在肿瘤筛查环节显得尤为重要。

MPC 的发病机制未明，目前普遍认可的观点是于1953 年SLAUGHTER 等提出的“区域癌变学说（field cancerization）”[18]，该观点认为MPC 由多灶的癌前病变在共同致癌因子作用下独立发展而来。此外，多数人也认为MPC 的发生与上述危险因素的作用密不可分。

因MPC 与复发癌、转移癌的治疗方法及预后方法均不相同，所以需要通过更明确可靠的诊断，减少MPC 的误诊误治，为后续制定个体化的最优治疗方案提供必要的前提。同时，由于MPC 高发时间与原发癌的复发转移时间相似，使得早期鉴别诊断变得尤为重要。因此，应引导大众践行健康的生活方式，远离已发现的及潜在的致癌因素。对于MPC发生的高危人群，建议定期检查，做到“早发现、早诊断、早治疗”的二级预防。如发现再发恶性肿瘤，临床医生需要联想到MPC与转移、复发癌的鉴别意义，必要时可多学科讨论制定方案[19]，致力于减少误诊误治。

综上所述，随着诊断技术的不断提高，更应加强对MPC的重视，临床上应争取早期诊断，避免草率误诊为转移癌或复发癌，而采取姑息治疗，延误病情。早期诊断的MPC 可采取手术根治，可有效延长生存期、改善预后；同时，可采用免疫、靶向等生物治疗手段，联合手术、化疗和放疗，提高抗肿瘤治疗疗效[20]。临床医生在对疑似转移、复发癌症患者的诊疗过程中，能够早期鉴别诊断MPC对改善患者预后、提高生活质量并延长生存期方面具有重要意义。