少腹逐瘀颗粒联合米非司酮对子宫内膜异位症患者炎性因子及血流动力学的影响

脱淑梅，李娟，金转兰，张小花

(1.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是女性常见的慢性良性疾病，影响着约10%的育龄期女性健康。目前该病的发病机制尚不明确，治疗方面也未找到理想的根治方案[1-2]。研究表明慢性免疫炎性反应是EMs重要发病机制，诸多免疫细胞、炎性因子、细胞因子等参与了该病的发病[3]。EMs属于中医“经行腹痛”“癥瘕”“不孕”等范畴，中医认为命门元阳不足、寒邪凝滞胞脉是EMs重要发病机制，阳虚为本、瘀滞为标，阳虚则鼓动无力、瘀滞则血行不畅，血流动力学常受其影响。因此，炎性因子及血流动力学指标逐渐用于评价EMs严重程度及疗效。本研究评价了少腹逐瘀颗粒联合米非司酮对EMs患者血清炎性因子及血流动力学的影响，旨在为EMs的治疗提供新的思路与方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2020年12月就诊于甘肃省妇幼保健院的EMs患者96例，随机分为两组，每组48例。对照组年龄为(35.04±6.86)岁，观察组年龄为(36.60±6.61)岁，两组患者在年龄及病程方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

参考华克勤、丰有吉主编的《实用妇产科学》[4]子宫内膜异位症的诊断标准制定：①临床症状：渐进性增加的痛经、腰骶困痛及慢性盆腔痛；②临床诊断：进行盆腔三合诊于宫骶韧带或道格拉斯陷凹触及无痛性结节或小包块；③超声或MRI发现附件区异位内膜囊肿；④腹腔镜手术或组织病理检查证明卵巢囊肿。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准，愿意并能够参与本次调查，签署知情同意书；②入选前3个月未使用相关药物治疗者；③治疗前肝、肾功能正常，无重大疾病者。

1.4 排除标准

①腺肌症患者；②治疗期间怀孕或有生育要求者；③对米非司酮过敏者或治疗期间出现过敏症状者。

1.5 治疗方案

1.5.1 对照组

口服米非司酮片(上海新华联制药有限公司，25 mg，国药准字H10950202)，每日1次，每次25 mg，经期停药。共服用3个月经周期。

1.5.2 观察组

观察组在对照组用药的基础之上，加用少腹逐瘀颗粒(吉林敖东延边药业股份有限公司，5 g，国药准字Z20000041)，每日3次，每次5 g，月经来潮第1天起连服21 d。共服用3个月经周期。

1.6 检测指标

1.6.1 炎性因子

于甘肃省妇幼保健院进行检测。采用酶联免疫吸附法于治疗前后抽取患者月经后3～5 d晨起空腹静脉血5 mL，检测IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.6.2 血流动力学

采用SIEMENS ACUSONS3000型彩色多普勒对患者经期前3 d检测两侧子宫动脉血流的收缩期最大血流速度、PI、RI。

1.7 统计学方法

2 研究结果

2.1 对炎性因子的影响

治疗后两组炎性指标均有所降低，观察组更为明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组EMs患者血清炎性因子比较例数=48，ng/L)

2.2 对血流动力学的影响

2.2.1 对收缩期最大血流速度的影响

治疗后两组收缩期最大血流速度均有所增加，且观察组更为明显(P<0.05)，见表2。

表2 两组EMs患者左右子宫动脉最大血流速度比较例数=48，cm·s-1)

2.2.2 对RI的影响

治疗后两组RI均较治疗前降低，且观察组降低明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组EMs患者左右子宫动脉RI比较例数=48)

2.2.3 对PI的影响

治疗后两组左右子宫动脉PI均较治疗前降低，且观察组降低明显(P<0.05)，见表4。

表4 两组EMs患者左右子宫动脉PI比较例数=48)

3 讨论

EMs虽为常见的妇科良性疾病，但其存在痛经痛势剧烈难解、病程缠绵难愈的特点，同时EMs异位内膜细胞异常增殖、迁移侵袭、深部浸润等特征与恶性肿瘤相类似[5]，存在一定的恶变风险，故寻求该病理想的治疗方案具有重要意义。

米非司酮作为合成的甾体类强效孕激素拮抗剂，对孕酮受体的亲和力是天然孕激素的2～10倍[6]，早期被广泛运用于药物流产。近年来诸多研究表明该药还具有抗雌、孕激素及弱抗雄激素作用，强效抗孕激素作用影响了性腺轴的功能,抑制了卵巢的排卵，同时非竞争的抗雌激素能抑制异位内膜的增殖和浸润[7]，因而米非司酮逐渐成为EMs口服用药的新选择。炎性反应是EMs重要的病理特点，异位内膜组织的黏附、浸润、种植、血管内皮生成均有炎性因子的参与[8]。IL-6及IL-8在EMs患者血清中呈异常表达，IL-6可以增加异位病灶局部的免疫细胞及炎性因子的表达，同时其促进成纤维细胞的增殖、瘢痕形成、盆腔粘连等[9]，增加EMs病情；IL-8具有较强的促血管生成作用，既促进局部炎性反应又刺激着大量小血管的生成，同时可以通过对金属蛋白酶9的上调促进异位组织的黏附作用[10]。TNF-α具有多重生物活性，可以促进血管生成、参与免疫保护和免疫病理损伤；当异位内膜组织发生大量增殖时刺激机体的免疫应答，淋巴细胞及巨噬细胞被大量激活，导致TNF-α维持异常水平[11]；亦有研究表明TNF-α还可能诱导IL-6及IL-8表达，加重局部炎性反应[12]。因此，TNF-α成为评价EMs局部炎症的参考指标之一。研究表明米非司酮可以通过降低IL-6、IL-8及TNF-α起到抑制EMs的炎性反应，达到缓解病情的作用[13]。

中医学认为EMs的发病存在本虚标实的特点，即肾阳虚衰为本、瘀滞胞宫为标，治疗方面当标本兼顾。少腹逐瘀汤是清代名家王清任创制用以调经种子的代表方剂，立足于阳虚之本以小茴香、肉桂、干姜祛下元之寒、助命门之火，使气血之行发而有根、行而有助。同时着眼于瘀滞作痛的标证，以灵脂、蒲黄、元胡、当归、川芎、赤芍、没药诸药行血中瘀滞、理脉中气阻，瘀滞得除则气顺血畅，胞络通畅而无疼痛之弊，气血调适而无嗣孕之忧。网络药理学研究发现少腹逐瘀汤可以通过影响GnRH secretion等激素相关通路及TNF等炎性通路缓解EMs的病情[14]。褚冬梅等[15]亦证明少腹逐瘀汤在降低免疫球蛋白、改善免疫功能，降低血清炎性因子方面有较好的作用。实验研究亦证明少腹逐瘀汤可以影响MAPK/ERK信号通路抑制模型小鼠血管内皮的增长和炎症因子的表达[16]，从而达到控制EMs的效果。基于中医学对EMs病机的认识，无论是肾阳虚衰之本还是气滞血瘀之标均会造成气血运行不畅，故“瘀”也是EMs治疗中不可回避的问题。从西医学出发血流动力学或可以作为血液运行和评价局部微循环的评价标准，一定程度上反映了EMs患者气血运行的状态及 “血瘀”的严重程度。研究证实少腹逐瘀汤可以改善EMs患者血流动力学指标及子宫内膜容受性[17-18]；李凤金等[19]发现少腹逐瘀汤通过调节Nrf2/ARE信号通路减轻血管内皮细胞的损伤及肿胀程度，该作用一定程度上减轻了血流阻力，保证了血液的畅行；该研究还证实少腹逐瘀汤能抑制黏附因子降低血浆及全血的黏稠程度，从而达到缓解EMs盆腔瘀血状态。

少腹逐瘀颗粒是根据少腹逐瘀汤创制的现代剂型，功效与中药汤剂相似，并具有服法简单、携带方便的特点，研究表明其对于EMs疗效肯定[20]。少腹逐瘀颗粒剂不似汤剂峻猛，有存活血之效而不致过峻，缓消癥瘕而有祛瘀生新的效果。因此，本研究采取的用药方案是从经期第1天开始服用少腹逐瘀颗粒至月经周期第21天，旨在遵循行经期当活血行滞、下瘀除旧，经后期当去浊生新、恢复气血，经间期当活血通络、破膜促排，经前期前半段当聚血胞宫、备种子核的原则，这些治疗原则的关键在于血脉畅通，少腹逐瘀颗粒便可缓祛血滞、行气通络。现代研究证明少腹逐瘀颗粒亦可以通过抑制炎性因子、改善局部血流动力学达到治疗EMs的效果[21]。少腹逐瘀颗粒联合米非司酮可以达到协同增效的效果，既立足于现代医学对炎症及疼痛进行控制，又在整体观念的指导下通过助虚衰之阳、化气血瘀滞达到标本兼治的效果，突出了中西医结合方案优势。研究证明，少腹逐瘀颗粒联合米非司酮对EMs的血清MCP-1、VEGF、CA-125有显著的降低作用，并可以提高最大血流速度、降低PI、RI，改善盆腔微循环[22]。刘枚[23]也发现少腹逐瘀汤联合孕激素受体拮抗剂孕三烯酮能够减轻患者临床症状并能影响红细胞聚集指数、全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度等指标改善患者血流动力学。本研究结果显示，经过3个月经周期的治疗少腹逐瘀颗粒联合米非司酮可以显著降低EMs患者IL-6、IL-8及TNF-α，减轻机体免疫炎性反应；同时还能增强收缩期子宫动脉最大血流速度，降低RI、PI，改善盆腔整体的血流动力学。

综上所述，少腹逐瘀颗粒联合米非司酮对EMs患者炎性因子控制及血流动力学改善疗效肯定。该方案可以下调EMs患者血清IL-6、IL-8及TNF-α的表达，抑制机体免疫炎性反应；同时通过提高最大血流速度、降低RI、PI，改善盆腔血流动力学，达到推行气血，行滞消瘀的功效。