疏肝法治疗偏头痛的有效性及安全性的系统评价与Meta分析

★ 胡小风 石浩珂 胡穗发 刘夏敏（.南昌市洪都中医院 南昌 330008；.江西中医药大学 南昌 330004）

偏头痛为反复发作的单侧、搏动性的中至重度头痛，常伴有畏光、畏声、恶心、呕吐等症状，是临床常见的慢性神经血管性疾病。偏头痛为脑卒中的独立危险因素［1］，其反复发作可造成认知功能下降、脑白质病变等。流行病学表明，偏头痛目前已为世界第六大常见疾病、第二大致残性疾病［2］。其高发病率和高致残率，使患者易于伴发精神疾患，如焦虑、抑郁等［3］，从而损害患者的身心健康，加重家庭和社会的经济负担。目前，临床用于防治偏头痛的药物主要有非甾体抗炎药、钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂、曲坦类、降钙素基因相关肽受体拮抗剂等，这些药物短期止痛效果明显，但偏头痛反复发作易出现药物过度使用等情况，从而加重病情，且副作用较多，长期疗效不佳。

偏头痛属中医学“偏头风”“头痛”等范畴，一般认为偏头痛与肝有关，究其原因，不外有三。其一，偏头痛与肝之生理相关，肝为风木之脏，体阴而用阳，肝藏血，其体为阴，主疏泄，用而为阳，若情志失调，疏泄功能失职，则致气血逆乱，发为头痛；其二，偏头痛与肝胆经脉循行有关，偏头痛疼痛部多位于足厥肝经及足少阳经循行所过；其三，偏头痛先兆症状多与肝相关，以视觉先兆最为常见，《内经》曰：“肝受血而能视”，若肝血亏虚，头目失于濡养，则可出现视物模糊等症状。偏头痛的发生与肝郁密不可分［4］，《叶天士临证指南医案》谓：“肝为起病之源”，肝气郁结，易生他变，如风、火、痰、瘀、虚等，这些病理因素均可导致偏头痛的发生，以疏肝为偏头痛的基本治法，可杜绝发病之源。临床有诸多医家以疏肝法为主要治法治疗偏头痛，临床疗效显著，且副作用少，但此法缺少循证医学证据，因此本研究通过对疏肝法治疗偏头痛的临床疗效进行质量学评价，以期为临床用药提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

本研究纳入以疏肝法治疗偏头痛的临床随机对照试验。研究对象需符合临床公认的偏头痛诊断标准，性别、年龄、种族不限。治疗上，对照组予以临床西医基础用药，此外不予以其他治疗；观察组采用以疏肝法为治疗原则的中药治疗，剂型不限，合并或不合并基础西药治疗。结局指标中包含有临床疗效，中医症候疗效、颅内学流动动力血、不良反应等。

排除重复的、与主题无关的文献；排除动物实验、综述类、经验类、个案等文献；排除半随机对照试验，基线情况不明，诊断标准不明确的研究；排除不能找到全文的；排除数据存在明显错误或无法提取有效数据的文献。

1.2 检索策略

检索中英文数据库（CNKI、VIP、WANFANGDATA、CBM、PubMed、Medline、Cochranelibrary）， 以获得相关文献。检索时间限定为从建库至今。中文检索词包括“偏头痛”“偏头风”“疏肝”“舒肝”“随机”等，英文检索词包括主题词“Migraine Disorders”，自由词“Disorder, Migraine”“Headache, Migraine”“Acute Confusional Migraine”“Status Migrainosus”等。

1.3 文献筛选与数据提取

此工作由2位研究人员相互配合完成，2人商定最终纳入文献后，然后分别独立进行数据提取工作，提取信息包含：作者及发表年份、随机方法、各组样本量及干预措施、治疗疗程、结局指标及脱落情况等，最后进行数据核对，若2人之间存在分歧，可参照第三方意见。

1.4 统计学方法

本研究以Rev Man 5.3进行数据统计。若该组数据为连续性变量，则以均数差（MD）分析，若该组数据为二分类变量则用比值比（OR）分析，效应量均使用95%可信区间（CI）。异质性大小由P值和I2值共同决定，若P＞0.1，I2≤50%，则该组研究异质性不大，采用固定效应模型分析；反之，则表示该组研究异质性大，需寻找异质性来源，若未找到则以随机效应模型分析。当P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索后最终获得文献篇432篇，全部为中文文献，经过严格筛选，最终共纳入19项研究,共计纳入样本总量为1 714例，观察组859例，对照组855例。见图1、表1。

表1 纳入文献基本信息

图1 纳入文献流程图

2.2 纳入文献质量评价

本研究的质量评价使用Cochrane偏倚风险评估工具，具体结果如下：有10篇［5-12,14,17］文献采用随机数字表法分组，随机分配方法评价为低风险，余未言明随机方法，为不确定风险；分配隐藏方案、其他偏倚均未被提及，为不确定风险；所纳入研究因中药剂型的特殊性未实施盲法，为高风险；有9项［5,6,8,10,13-17］研究有脱落情况，但缺失数据不足以对效应值产生重要影响，数据结果不完整评定为低风险；所有研究结局指标完整，选择性报告结果为低风险。见表1、图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率有16篇［5-9,11-13,15,16,18-23］文献报道了临床总有效率，经检验：I2=13%，P=0.31，研究间异质性较小，使用固定效应模型分析，结果示采用疏肝法治疗偏头痛较单纯西药治疗可提高临床有效率，且两组差异有统计学意义［OR=3.50，95%CI（2.57，4.77），P<0.000 01］，见图4。

图4 总有效率

2.3.2 中医症候疗效有10篇［5,8,10,11,13-18］文献报道了中医症候疗效，经统计：I2=0%，P=0.79，各研究间无异质性，以固定效应模型分析，结果观察组中医症候疗效优于对照组，两组差异有统计学意义［OR=3.58，95%CI（2.34，5.48），P<0.000 01］，见图5。

图5 中医症候疗效

2.3.3 颅内动脉血流动力学有3篇［12,15,18］文献报道了颅内血流动力学，包括大脑中动脉血流速度（MCAFV）、大脑前动脉血流速度（ACAFV）及大脑后动脉血流速度（PCAFV），具体统计分析如下：（1）MCAFV：统计分析相关数据，可知各组间无异质性（I2=0%，P=0.82），以固定效应模型分析，结果示观察组大脑中动脉血流平均速度优于对照组，两组差异有统计学意义［MD=-5.16，95%CI（-7.15，-2.80），P<0.000 01］，见图6；（2）PCAFV：异质性检验：I2=51%，P=0.13，提示异质性较大，从森林图可知，方珣的研究结果可信区间与其余两项研究差别较大，其原因可能为该研究观察组采用中西医结合的方法，其余两项研究观察组仅使用中药，删除该组数据进行敏感性分析，发现结果无较大改变，提示观察组大脑后动脉血流平均速度优于对照组，两组间差异有统计学意义［MD=-1.90，95%CI（-3.11，-0.69），P=0.002］，见图7、图8；（3）ACAFV：该项研究组间异质性较大（I2=78%，P=0.01），但未找到明显异质性来源，故以随机效应模型分析，结果表明观察组大脑前动脉血流速度优于对照组［MD=-6.40，95%CI（-10.82，-1.98），P=0.005］，见图9。

图6 MCAFV

图7 PCAFV

图8 PCAFV剔除异质性较大的研究

图9 ACAFV

2.3.4 不良反应发生率有4项［6,9,12,16］研究报道了试验过程中的不良反应事件，经统计：I2=0%，P=0.77，各项研究间无异质性，以固定效应模型分析，结果示观察组不良反应发生率较对照组低，差异无统计学意义［MD=0.43，95%CI（0.23，0.80），P=0.007］，见图10。

图10 不良反应

2.3.5 偏倚分析对临床总有效率进行发表偏倚分析，各项研究对应散点位于中线两侧，不完全对称，可知本研究可能存在发表偏倚。见图11。

图11 森林图

2.3.6 结局指标的GRADE评价证据质量各项结局指标评价为低或极低。见表2。

表2 疏肝法治疗偏头痛有效性及安全性系统评价结局指标GRADE证据等级

3 讨论

肝气郁滞为偏头痛的核心病机［4］。若肝气郁滞，疏泄失职，肝血亏虚，阴不制阳，则肝风内起，循经上扰头窍，发为头痛；肝气郁久化热，肝火循经上扰，亦生头痛；气郁则血不行，变生瘀血，瘀血阻于脑络可发头痛；肝气主升，脾气主降，若肝气横逆犯脾，则脾运化失职，水湿内停，聚而生痰，上扰清窍，亦为头痛；病久则虚，清窍失养，亦可头痛。故肝郁可致诸多病理因素生成，成为偏头痛发生的病理基础。

现代生活节奏快，压力大，致使失眠、焦虑、抑郁等精神疾患发病率逐年升高。精神心理因素与偏头痛的发病密不可分。有研究表明，精神压力越大，则偏头痛的疼痛程度越高、发作次数越频繁、持续时间越久［24-25］。如《辨证奇闻》所言：“人有患半边头风者……得之郁气不宣……治之法，必用解其郁气”，指出情绪问题可致偏头痛，当治以疏肝解郁。刘美斯等［26］将赵永烈治疗偏头痛的用药规律进行统计分析，发现内伤头痛多使用入肝经的中药，以柴胡、川芎、佛手、郁金、香附等疏肝理气类中药为代表。亦有现代药理研究表明疏肝理气类中药有益于治疗偏头痛，如柴胡具有抗内毒素、增强免疫、抗炎镇痛、神经保护等作用［27］；川芎可扩张脑血管、降低血小板粘附性、改善偏头痛症状［28］。

本研究针对疏肝法治疗偏头痛的临床疗效进行Meta分析，以临床总有效率、中医症候疗效、颅内血流动力学为主要指标，结果提示，疏肝法治疗本病较单纯西医治疗能够提高临床有效率、中医症候疗效，改善颅内血流动力学。从安全性方面来看，有4项研究出现轻微不良反应，观察组不良反应发生率明显低于对照组，所有试验未报道生严重不良反应。表明平肝法治疗偏头痛，疗效显著，且不良反应小。

本研究采用GRADE证据分级系统评价证据质量，结果表明除疏肝法治疗偏头痛的临床有效率的证据等级为低，其余指标证据等级为极低。导致证据等级低的原因为：（1）原始研究试验设计不够严谨，未能实施盲法，且所有文献未提及分配隐藏。（2）各项研究间异质性较大。（3）研究数量较少。（4）可能存在发表偏倚。针对上述问题，我们在未来的临床试验设计中应注意：严格按照临床随机对照试验的标准进行临床试验，正确实施随机分配、盲法、分配隐藏等；扩大样本量，实施多中心、大样本试验，以提高证据等级。

综上所述，疏肝法治疗偏头痛较单纯西药治疗更加安全有效，但是GRADE证据评价级别较低，因此，本结论需更多高质量的研究予以验证。