肝脏瞬时弹性超声成像评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的应用价值

李菊兰 郑怡娟 林 琪 余雪平 邓 勇 张华堂 苏智军

福建医科大学附属泉州第一医院感染性疾病科，福建泉州 362000

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染可导致进行性肝纤维化，继而引起肝硬化和肝细胞癌，因此进行早期肝纤维化等级评估可以有效防止疾病的进展[1]。目前肝纤维化诊断的“金标准”仍是肝脏穿刺活检病理学检查，该检查为侵入性操作，可重复性差，且在活检的过程中由于标本取量较小容易引起取样误差，导致肝纤维化分级诊断的准确度不高，从而造成漏诊，因此在临床上的应用受到限制[2-3]。有研究表明，肝脏瞬时弹性超声成像可用于慢性肝病肝纤维化等级的评估[4]。肝脏瞬时弹性超声成像的成像原理是检测剪切波在肝脏组织中的传播速度，剪切波的传播速度与肝组织硬度成正比，从而测得肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）。本研究选取152例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，分别在行肝脏瞬时弹性超声成像检查测得LSM值后2周内行经皮肝脏穿刺活检病理学检查，进而评估肝脏瞬时弹性超声成像在慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集福建医科大学附属泉州第一医院（我院）2018年8月至2020年12月收治的慢性乙型肝炎患者152例，男116例、女36例，年龄17～69岁，平均（41.5±11.0）岁。纳入标准：所有患者均符合中华医学会肝病学会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[5]关于慢性乙型肝炎的诊断标准。排除标准：①合并甲、丙、戊型肝炎感染者；②合并自身免疫性肝病者；③合并HIV感染者；④合并恶性肿瘤和失代偿期肝硬化者。所有患者均签署知情同意书并接受经皮肝脏穿刺活检病理学检查，术前接受肝脏瞬时弹性超声成像检查获取LSM值。本研究系回顾性研究，经本院医学伦理委员会批准。

1.2 肝纤维化检测

1.2.1 肝脏瞬时弹性超声成像 采用Fibroscan 502型测量仪（法国，Echosens）进行检查。嘱患者平躺，双手置于脑后，充分暴露胸部肝区肋间隙，选取右侧腋前线至腋中线第7～9肋间为检查点，探头垂直紧贴于肋间隙皮肤，于适当时机测定LSM值，连续有效地测定10次，取中位数作为检查结果，检测的结果应同时满足四分位间距（interquartile range，IQR）＜中位数的30%和成功率＞ 65%。操作由已经接受过相关专业培训的同一位医师完成。

1.2.2 经皮肝脏穿刺活检术 患者均签署了经皮肝脏穿刺活检术知情同意书。嘱患者放轻松，取仰卧位或侧卧位，在超声引导下进行定位，一般取腋前线第8肋间或腋中线第9肋间。确定最佳穿刺部位后进行穿刺点周边皮肤的消毒并铺巾，抽取2%利多卡因（湖北天药公司，国药准字H12021000）经皮肤至肝包膜进行逐层局部浸润麻醉。采用18G Gallini活检针（Gallini，国械注进：20153153162），在彩色多普勒超声定位下进行经皮肝脏组织的穿刺，取1.5～2.0 cm长的肝脏组织（应包含至少11个汇管区）。然后用10%的福尔马林溶液（南昌雨露公司，赣洪械备：20160103）固定标本。拔出针后采用无菌纱布覆盖于穿刺部位并持续按压10 min左右，贴上无菌敷料，并用腹带加压包扎。将肝脏组织标本运送至我院病理科。慢性乙型肝炎患者肝组织纤维化程度的分期采用国际上常用的METAVIR评分系统[6]，共分为5期：无纤维化，为S0期；汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成，为S1期（轻度纤维化）；汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成，为S2期（显著纤维化）；多数纤维间隔形成，但无硬化结节，为S3期（严重纤维化）；肝硬化，为S4期。

1.3 观察指标

①抽取患者清晨空腹时的静脉血，采用全自动酶免分析生化仪（美国Beckman公司，型号：Beckman LX-20）检测白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），采用全自动血细胞分析仪（美国Beckman公司，型号：Coulter LH750 analyzer）检测血小板（PLT），采用全自动血凝分析仪（美国IL公司，型号：ACL-TOP700）检测凝血酶原时间（PT）；②肝脏硬度值（LSM）；③肝组织纤维化程度的分期（S0～S4期）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学相关分析，正态分布计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，非正态分布计量资料用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。比较各肝纤维化分期患者的肝脏硬度值，以肝脏组织的病理结果为金标准，采用t检验分析不同肝纤维化分期的LSM，通过Spearman秩相关系数法分析LSM与肝纤维化的相关性。利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析肝脏瞬时弹性超声成像所测得的LSM值对肝纤维化病理分期的诊断价值，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

所有患者均完成了肝脏瞬时弹性超声成像检查，肝脏的活检穿刺病理结果为，S0期3例、S1期57例、S2期49例、S3期34例、S4期9例。将S0、S1、S2期定义为轻度纤维化组，S3和S4期定义为重度纤维化组，结果显示，轻度纤维化组和重度纤维化组年龄、ALB、ALT、AST、PT和PLT比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较[M（P25，P75）]

2.2 不同肝纤维化分期的患者LSM比较

肝脏瞬时弹性超声成像检测结果显示，LSM≤7.3 kPa 70例、LSM 7.4～9.7 kPa 37例、LSM 9.8～12.4 kPa 28例、LSM 12.5～17.5 kPa 12例、LSM≥17.6 kPa 5例。不同程度肝纤维化组LSM值分别为S0期（4.2±0.3）kPa，S1期（6.6±2.5）kPa，高于S0期（t=3.134，P=0.003）；S2期（7.7±2.9）kPa，高于S1期（t=4.081，P=0.000）；S3期（10.2±3.3）kPa，高于S2期（t=2.108，P=0.042）；S4期（19.7±4.3）kPa，高于S3期（t=2.146，P=0.038），见图1。

图1 不同肝纤维化分期LSM值

2.3 LSM与肝纤维化的相关性分析

本研究共选取152例慢性乙型肝炎患者，肝脏活检病理检查结果为，S0期3例、S1期57例、S2期49例、S3期34例、S4期9例。以肝脏活检病理结果为金标准，采用Spearman秩相关系数法进行分析，结果提示LSM与肝纤维化呈正相关，随着肝纤维化的加重，LSM值逐渐升高（r=0.539，P=0.000）。

2.4 肝脏瞬时弹性超声成像对肝组织纤维化程度分期≥S3期的ROC评价

由于S3～S4期提示肝纤维化明显，临床意义更大。本研究结果显示，肝脏瞬时弹性超声成像诊断≥S3期纤维化的AUC为0.814，敏感度为88.7%，特异度为74.2%。见图2。

图2 肝组织纤维化程度分期≥S3的ROC曲线

3 讨论

肝纤维化是一个长期缓慢进行性发展的过程，早期的肝纤维化是可以逆转的，倘若肝纤维化持续进行性加重，最后有可能进展为肝硬化，而肝硬化是无法逆转的。因此，早期进行肝纤维化程度的评估，采取及时有效的干预措施对于逆转肝纤维化有相当重要的作用。肝脏穿刺活检病理学检查虽然是诊断肝纤维化的“金标准”，但是存在取材量小、可重复性较差、有创、风险大等诸多缺点，对于肝纤维化的诊断有一定的局限性[7-9]。欧美肝病学会均对肝脏瞬时弹性超声成像在慢性肝病诊断中的应用价值给予充分肯定，并建议在临床上可采用肝脏瞬时弹性超声成像等无创的影像学方法作为肝组织活检诊断肝纤维化程度的补充或替代手段[10]。

多项研究结果表明，慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度与肝脏瞬时弹性超声成像检测的LSM呈显著正相关[11-13]，表明肝脏瞬时弹性超声成像检测对肝纤维化程度有较好的诊断效果。本研究对慢性乙型肝炎患者不同肝纤维化病理分期的LSM值进行比较，结果表明随着肝组织纤维化的加重，LSM值也随之升高，提示LSM值与肝纤维化分期有一定的相关性，肝脏瞬时弹性超声成像能够较为准确地判断肝纤维化程度。本研究结果也显示，肝脏瞬时弹性超声成像测得的LSM具备较高的敏感度和特异度，特别是对于S3期以上的肝纤维化程度的诊断，AUC为0.814，与上述研究结果相符合。但本研究发现，有部分慢性乙型肝炎患者的肝脏穿刺活检病理结果显示为轻度肝纤维化，而这些患者的LSM却高于10 kPa，提示肝纤维化分期与LSM值之间存在不一致，可能是由于肝脏穿刺活检术所能获取的肝脏组织小于万分之一的肝脏组织，而肝脏瞬时弹性超声成像检测的区域容积约为1%的肝脏组织体积，并且可以观察各个区域肝脏组织的病变情况，所以肝脏瞬时弹性超声成像可以更加准确地评估肝纤维化程度。

由此可见，肝脏瞬时弹性超声成像能够较早且更加准确地发现肝纤维化的程度，且随着肝纤维化的加重，LSM逐渐升高，这在临床上对慢性乙型肝炎患者的诊断和治疗有相当重要的意义，可在早期避免慢性乙型肝炎患者向肝硬化发展，同时可减少有创的肝脏穿刺活检术所带来的风险，为患者争取更大的收益。但是肝脏瞬时弹性超声成像的测量结果容易受到肿瘤、炎症、充血以及肥胖等因素影响，且存在对轻度纤维化诊断能力不足的问题[14]。有研究表明，慢性肝病急性发作时，LSM受血清总胆红素（TBil）、ALT等肝脏炎症活动指标的影响，可能高估肝纤维化的分期[15]。本研究结果显示，部分患者所测得的肝纤维化分期与病理检查所确定的分期不一致，考虑与患者肝脏炎症活动有关。故通过肝脏瞬时弹性超声成像来评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度尚存在一定的局限性。

综上所述，肝脏瞬时弹性超声成像能够较为准确地测定慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度，是临床上评估肝纤维化程度的一种有效的无创检查方法，有利于慢性乙型肝炎患者肝纤维化进程的长期随访以及评估抗病毒治疗的效果。