桂枝汤类方联合甲氨蝶呤治疗早期类风湿关节炎疗效观察

吕 胜，潘 新，何奕坤，沈佳莹，陈倩雯，刘 豪，杨光辉

(1.上海中医药大学附属曙光医院风湿免疫科，上海 200021；2上海中医药大学，上海 201203)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以对称性、多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]。RA早期可表现为关节的肿痛、滑膜的炎症以及增生等。若不及时进行干预，使病情继续发展可逐渐出现关节软骨和骨的破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失，对机体造成不可逆转的损伤，使患者生活质量下降，工作能力丧失。因此，早发现、早诊断、早治疗可以尽早控制患者的临床症状，控制病情进展，延缓患者的骨破坏，改善患者的生活质量。桂枝汤为《伤寒论》的代表方，桂枝汤类方包含着许多经典方剂，临床上应用广泛，备受医家推崇。本研究将120例RA患者根据风寒湿痹以及风湿热痹两种不同证型，分别采用桂枝加附子汤、桂枝芍药知母汤治疗，在辨病与辨证结合思维模式的指导下选方用药，充分体现中医药治疗RA的特色和优势，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照2012年国内专家赵金霞等提出的早期RA分类标准[2-3]。①晨僵≥30 min；②14个关节区中至少3个以上部位的关节受累；③腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀；④类风湿因子阳性；⑤抗环瓜氨酸肽抗体阳性。满足5条中的3条即可诊断。

1.1.2 中医诊断标准 参照《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》制定的RA证候辨证标准[4]。①风寒湿痹。主症：关节冷痛，触之不温，皮色不红；疼痛遇寒加重，得热痛减。次症：关节拘急，屈伸不利；肢冷，或畏寒喜暖; 口淡不渴。舌脉：舌体胖大，舌质淡，苔白或腻，脉弦或紧。②风湿热痹。主症：关节肿热疼痛；关节触之热感或自觉热感。次症：关节局部皮色发红；发热；心烦；口渴或渴不欲饮；小便黄。舌脉：舌质红，苔黄腻或黄厚，脉弦滑或滑数。具有主症2项，或者主症1项和次症2项，结合舌脉，即可诊断。

1.2 纳入标准 ①符合RA的诊断标准、早期RA活动期的诊断标准、风寒湿痹或风湿热痹证的中医诊断标准；②年龄18～80岁；③病程<18个月；④接受非甾体类抗炎药和激素治疗的患者进入试验前用药剂量稳定至少30 d，接受其他缓解病情抗风湿药物的患者必须中断其他缓解病情抗风湿药物30 d以上；⑤签署进入临床研究知情同意书。

1.3 排除标准 ①不符合上述纳入标准者；②伴有肺间质病变、严重肝酶升高者；③妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育的患者；④对试验药物过敏或过敏体质者；⑤合并心、肝、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病；⑥精神病患者；⑦患有其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎等。

1.4 剔除标准 ①不符合纳入标准而被纳入的病例；②试验期间未按规定服药影响疗效判定者；③试验期间患者自行服用了本方案禁止使用的其他药物，以致无法正确判断疗效和安全性者。

1.5 脱落和终止治疗标准 ①患者依从性较差，影响有效性和安全性评价者；②发现试验药物治疗效果太差，甚至无效者；③发现严重不良反应或对试验药物、对照药物过敏者；④出现严重的并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；⑤要求自行退出者；⑥因其他各种原因疗程未结束而退出试验、失访或死亡的病例。

1.6 一般资料 选取2019年1月至2020年12月上海中医药大学附属曙光医院风湿科门诊收治的120例早期RA患者，采用随机数字表分为治疗组和对照组，每组60例，最终111例患者完成治疗，其中治疗组共完成56例，脱落3例，因不良反应退出1例；对照组共完成55例，脱落3例，因不良反应退出2例。对照组男17例，女38例；平均年龄(43.44±6.15)岁，平均病程(11.93±6.26)个月。治疗组男16例，女40例；平均年龄(41.63±5.48)岁；平均病程(11.11±6.64)个月。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(性别：χ2=0.073，P=0.788；年龄：t=1.639，P=0.104；病程：t=0.670，P=0.505)，具有可比性。研究方案得到了上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会的批准(伦理批件号：2018-605-34-01)。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)(上海信谊药业有限公司，国药准字H31020644)15 mg，每周1次口服；叶酸(天津力生制药股份有限公司，国药准字H1202020215)5 mg，服用MTX后1 d开始，每周1次，口服，以预防MTX的不良反应。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗基础上服用桂枝汤类方。风寒湿痹证者服用桂枝加附子汤(桂枝、大枣各9 g，炮附子、生甘草、生姜各6 g)，风湿热痹证者服用桂枝芍药知母汤(桂枝、白芍、白术、知母、防风各9 g，生甘草、生姜各6 g，炮附子3 g)。每日1剂，水煎，取汁400 mL，早晚各服200 mL。

2.1.3 疗程及合并用药 两组疗程均为24周，每4周随访1次，对逾期未就诊患者电话随访。针对其他基础疾病治疗所必须使用的药物，维持其原方案继续使用；如果患者在试验过程中出现剧烈疼痛、不能忍受，根据伦理学相关要求，经评估后认为有必要，可以加用药物，但仅限于美洛昔康，需详细记录。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床症状和炎症指标 治疗前及治疗8、16、24周末，分别观察两组患者的关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、28个关节疾病活动性评分(disease activity score-28，DAS28)，采用视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分评价疼痛程度，检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)评价炎症反应程度。

2.2.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》中相关内容进行评分(见表1)，于治疗前及治疗8、16、24周末分别评价1次。

表1 中医证候积分标准

2.2.3 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，以及血、尿常规及肝肾功能水平变化情况。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后临床症状比较 与治疗前比较，治疗8、16、24周末，两组患者关节压痛数、关节肿痛数、晨僵时间、疼痛VAS评分、DAS28均明显降低(P<0.05)；治疗组患者治疗16、24周末关节压痛数、关节肿痛数、晨僵时间以及VAS评分、DAS28均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状比较

3.2 两组患者治疗前后ESR、CRP水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗8、16、24周末外周血ESR、CRP水平显著降低(P<0.05)；治疗组患者治疗16、24周末外周血ESR、CRP水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后ESR、CRP水平比较

3.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 与治疗前比较，两组患者治疗8、16、24周末中医证候积分明显降低(P<0.05)；治疗组治疗16、24周末中医证候积分显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分比较

3.4 不良反应 两组均有不良反应发生。其中治疗组发生肝功能损伤5例，丙氨酸氨基转移酶轻度升高，经保肝降酶后肝功能恢复正常，不影响试验过程；对照组发生肝功能损伤6例，丙氨酸氨基转移酶轻度升高，经保肝降酶后肝功能恢复正常，不影响试验过程。治疗组1例患者丙氨酸氨基转移酶升高，超过正常值3倍，且白细胞减少；对照组2例患者丙氨酸氨基转移酶升高，超过正常值2倍，且白细胞减少。3例患者均停用MTX，影响试验过程，故被剔除。

4 讨论

世界范围内RA发病率为0.46%[5]，在中国，RA的发病率为0.42%，总人数在500万人左右[6]。RA典型的临床表现为受累关节肿痛、功能障碍，甚至畸形[7]，除了关节症状，RA患者还会有关节外的临床表现，约30%的患者会出现类风湿结节[8]，合并肺部病变的发生率为7.7%～67%[9]，合并心血管疾病是普通人群的1.5～2倍[10-11]，此外还可累及消化系统、神经系统、肾脏等[12]。RA的关节损害以及多系统累及给患者的身体健康造成了巨大影响，同时也带来了巨大的经济负担，当前治疗RA的药物主要是传统改善病情的抗风湿药、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、生物制剂等[13-14]，通常通过某单一靶点达到治疗效果，多存在不良反应且价格比较昂贵。与之相比，中药具有不良反应小、价格低廉、多靶点的优势。

RA属中医学“痹证”“尫痹”“历节风”等范畴，其病名最早可追溯至《内经》，古代医家从多角度对RA的病因病机进行了探索，早在《素问·痹论》中就有提出“风寒湿三气杂至，合而为痹也”之说，风寒湿邪气侵袭机体，导致气血不和、运行不畅，又因寒性凝滞、湿性黏着，发展为气血凝滞、脉络不通、痹阻经络，发为痹病。《儒门事亲》中记载：“痹病以湿热为源，风寒为兼，三气合而为痹”，热邪炽盛，化火成毒，热毒交炽，壅滞气血，郁阻脉络，导致四肢痹痛，筋骨不舒，发为热痹。此外，五脏虚损、营卫失调、情志不畅等多种因素均可导致本病的发生[15]。目前，大多数医家较公认的RA的病因病机是本虚标实、虚实夹杂，其病因多端，病情复杂，病势缠绵，且本病容易侵犯“肺络”“肾络”“心包络”等脏腑深部络脉，变生他病，影响人体五脏六腑。

桂枝汤类方是《伤寒论》中经典方剂之一，在RA中也有着广泛应用，其中较为突出的为桂枝加附子汤、桂枝芍药知母汤。《伤寒论》中载：“伤寒八九日，风湿相搏，身体疼烦……桂枝附子汤主之。”由此可见，桂枝加附子汤在临床上常用于治疗风寒湿痹证，方中附子辛热，温一身之阳气，散寒除湿，与桂枝同用，达到驱散风寒湿邪的功效，生姜散寒，甘草、大枣益气和中，诸药合用，共奏温经散寒止痛之功。《金匮要略》中载：“诸肢节疼痛，身体魁羸……桂枝芍药知母汤主之。”桂枝芍药知母汤在临床上常用于治疗风湿热痹证，方中桂枝、芍药同用调和营卫，除痹的同时亦可扶正，生姜解表邪，防风开腠行痹驱风散邪，白术除湿，佐以知母、附子调其阴阳，甘草调和诸药，全方邪正兼顾，同时还可以调和营卫、阴阳皆助。

桂枝，味辛、甘，性温，归肺、心、膀胱经，可发汗解表、散寒止痛。《本草纲目》中记载：“治一切风冷风湿，骨节挛痛，解肌开腠理，抑肝气，扶脾土，熨阴痹。”《本经疏证》中提到：“桂枝色赤，条理纵横，宛如经脉系络。色赤属心，纵横通脉络，故能利关节，温经通脉，此其体也。”现代药理学研究表明，桂枝中主要化学成分包括桂皮醇、桂皮醛、桂皮酸等，具有解热、止痛、抗炎的效果[16]。桂皮醛可以通过抑制前列腺素E2的分泌发挥解热、抗炎作用[17]。另有研究发现，桂枝水提物可以抑制滑膜成纤维细胞的增殖和迁移[18]，减轻炎症反应。芍药，味辛、苦，性温，《神农本草经》中记载：“主邪气腹痛，除血痹，破坚积，治寒热疝瘕，止痛，利小便，益气。”白芍总苷是从白芍干燥的根中提取的，其主要活性成分是芍药苷。现代药理学研究显示，芍药苷可以抗炎镇痛、调节免疫[19]。芍药苷可以调节免疫细胞的功能，减少炎症递质的产生[20]。白芍总苷可以减少促炎细胞因子的产生，包括血清白细胞介素-21、肿瘤坏死因子-α等，从而抑制炎症反应[21]。且白芍中分布着丰富多样的内生菌，具有免疫抑制的作用[22]。附子，辛、甘、大热，化学成分主要是生物碱，具有抗炎、镇痛的功效[23]。

本研究结果表明，两组治疗后关节压痛数、关节肿痛数、晨僵时间减少(P<0.05)，VAS评分、DAS28、ESR、CRP水平明显降低(P<0.05)，且治疗组上述指标优于对照组(P<0.05)，说明桂枝汤类方联合MTX治疗早期RA的疗效优于单纯使用常规西药的疗效。上述研究提示，桂枝汤类方联合西药治疗早期RA可明显改善患者的临床症状、实验室检查指标、能够有效控制病情的活动，提高患者的生活质量，在常规西药治疗的基础上，体现了中医药在多个方面改善早期RA疾病症状的优势。