妊娠期灾难性抗磷脂抗体综合征合并急性脑卒中1例

胡志航 伍银银 陈城 崔静 姚莉

抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗体引起的，以反复动脉、静脉血栓，习惯性流产及血小板减少为主要临床表现的一组临床综合征，属于自身免疫性疾病，原因不明，近一半病例患有系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）[1]。迄今为止，仍然没有确切有效的调节免疫的治疗方法[2]。灾难性抗磷脂抗体综合征（Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）是APS罕见而致命的类型，发生率不到1%，主要以微血栓形成为主，产生“血栓风暴”并很快导致多脏器衰竭，死亡率可高达30%～40%，且无最佳治疗方法[3]，目前临床提倡三联疗法，包括抗凝、激素、静脉应用免疫球蛋白或血浆置换。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女，32岁，孕16+2周（初次妊娠），因“头痛、胸闷5天，呕吐3天，意识障碍1天”于2020年6月13日急诊入院。患者2020年6月8日无明显诱因出现头痛、胸闷，伴鼻衄，持续20～30min后自行缓解，患者及家属未予重视。6月10日患者出现反复呕吐，呕吐物为胃内容物，伴下腹部疼痛，无发热，就诊于我市某三甲医院，急诊查血红蛋白57g/L，血小板35×109/L，APTT 102s，抗人球蛋白阴性，彩超提示右下腹混合回声，考虑阑尾炎，宫内妊娠，单活胎，诊断“急性阑尾炎、重度贫血、血小板减少、凝血功能异常”，予输血、输液、抗感染等对症治疗，患者症状好转，监测凝血功能较前改善（APTT 52.2s），血小板仍呈进行性下降，最低至17×109/L，6月12日患者出现意识模糊、胡言乱语，彩超显示胎儿停止发育，抗心磷脂抗体（Anticardiolipin antibody，ACL）全套检查提示ACLIgM、ACL-IgG、β2-糖蛋白1-IgG、β2-糖蛋白1-IgM均为阳性，未予特殊处理，6月13日家属送患者至我院急诊科，拟“意识障碍待查”收住我科。患者停经40+天时就诊于妇幼保健院，彩超示早孕（右侧宫腔受孕），此后规律产检，未行唐氏筛查。4月份（孕8周）查APTT延长（具体数值缺失），PT正常，期间多次复查APTT均延长，6月2日（孕15周）至苏州大学附属第一医院查血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）均阴性，排除血友病。既往桥本氏甲状腺炎病史多年，2020年4月11日（孕8周）查促甲状腺激素6.43μIU/ml，予左甲状腺素片25μg/d，6月4日（孕15周）复查促甲状腺激素3.62μIU/ml，予左甲状腺素片加量至50μg/d，因副作用大（睡眠差、纳差）于6月10日自行停药。否认高血压、糖尿病史，否认类风湿病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤史，否认食物、药物过敏史，否认家族史。

入科查体：T 36.8℃，P 52次/min，R 21次/min，BP 138/69mmHg，SpO292%（未吸氧）。意识模糊，呼吸稍促，对答不切题，口齿含糊，眼睑及面部水肿，查体不合作。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血，全身浅表淋巴结无肿大，双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光反射迟钝，颈软，无颈静脉充盈，无颈静脉怒张，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓正常，无肋间隙增宽，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性罗音及哮鸣音，心界叩诊无扩大，心率52次/min，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音3次/min。脊柱及四肢活动正常，关节正常，双下肢无水肿，双侧巴氏征阳性。专科查体：腹部软，未闻及胎心，宫口未开。

1.2 检查 2020年6月13日查血常规示血红蛋白81g/L，血小板16×109/L，尿胆原阴性，APTT 64.3s，PT正常，D-二聚体2.22μg/ml，FDP 5.93μg/ml，心肌酶正常，肝肾功能正常，乙肝、丙肝、梅毒、HIV均阴性，超敏CRP 6.23mg/L，血沉57mm/h，肿瘤指标示AFP 243ng/ml、CA125 61.7U/ml，铁蛋白319ng/ml，风湿免疫全套示抗核抗体及抗SSA-52抗体阳性、抗ds-DNA抗体阴性、抗Sm抗体阴性。心电图示窦性心动过缓，头颅CT未见明显异常，肺部CT示肺炎、双侧少量胸腔积液，腹部CT示脾大、妊娠期子宫、少量盆腔积液，彩超提示双下肢深静脉、双下肢动脉未见血栓形成。外周血涂片未见破碎红细胞（入院第1天、第2天），6月16日外送狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）提示存在狼疮抗凝物质。

1.3 诊断与鉴别诊断 患者死胎、血小板减少、ACL阳性、LAC阳性，初诊APS，CAPS诊断标准为：①≥3个器官、系统或组织受累证据；②临床症状1周内出现；③≥1个器官组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检查：抗磷脂抗体阳性，符合以上所有4项即可确诊，通常情况下，血管闭塞的临床证据由影像学证实。该患者1周内出现临床表现且迅速进展，同时存在死胎、中枢神经系统受累、视网膜血管受累，抗磷脂抗体阳性，符合所有诊断标准，故最终诊断CAPS。主要需与血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）鉴别，查外周血涂片均未见破碎红细胞，尿胆原阴性，胆红素正常，故排除TTP。

1.4 治疗 以大剂量激素（甲强龙1g/d）及丙种球蛋白（20g/d）冲击为主，辅以升血小板药物治疗，由于患者血小板低于20×109/L，忌有创操作，且出血风险高，故未实施血浆置换，予低分子肝素钙2 050IU qd抗凝（首次4 100IU）。6月14日患者意识障碍程度加深、呈中度昏迷，GCS评分7分（E1V2M4），呼吸急促（27次/min），外周血氧饱和度下降（面罩吸氧下SpO289%），予气管插管接呼吸机辅助呼吸，查头颅CT示右侧枕叶及顶叶斑片状低密度影（见图1），考虑存在新发脑梗死，遂予头部亚低温、甘油果糖脱水降颅压处理。6月15日请中科大附属第一医院妇产科及风湿科专家会诊后，我院妇产科予行“剖宫取胎术”，术前停抗凝治疗、输注新鲜冰冻血浆200ml，术中输注单采血小板30U，手术顺利。6月16日患者出现双侧瞳孔不等大，对光反射消失，左侧肢体偏瘫，左侧上下肢肌力0级，急查头颅CT示右侧枕叶脑梗死、右侧顶叶脑梗死伴出血（见图2），为抗凝治疗禁忌，故停低分子肝素钙。最终主要治疗方案为激素联合丙种球蛋白，激素应用3天后逐渐减量直至维持剂量（强的松片45mg qd），丙种球蛋白应用1周后停用，6月29日复查血小板上升至正常（131×109/L）。因患者机械通气时间长、气道廓清能力差，气管切开指征明确，于7月1日行经皮气管切开术，手术顺利，7月4日患者神志恢复正常，遗留左侧肢体偏瘫，左上肢肌力1级，左下肢肌力3级，查体发现双眼视力障碍，眼底镜检查见双眼视盘色苍白、视网膜平伏、色淡、红，右眼底视乳头窥见小片状暗红和出血，提示患者存在视网膜血管栓塞，因患者不能坐位，无法进一步完善OCT、扫描激光眼底检查等。完善视觉诱发电位检查提示双侧P100波分化差，重现性差，P100潜伏期延长，波幅降低，提示同时存在视觉中枢受损，无特殊治疗方法。7月6日患者成功脱机，7月13日复查血沉正常（19mm/h），患者病情稳定，于我院行康复治疗。

图1 头颅CT示右侧枕叶及顶叶斑片状低密度影

图2 头颅CT示右侧枕叶脑梗死、右侧顶叶脑梗死伴出血

1.5 治疗结果、随访与转归 经过积极治疗，患者最终神志转清，遗留左侧肢体偏瘫及双眼视力障碍，后续进行原发病处理，一直行康复治疗，近期随访得知患者目前左侧肢体肌力较前改善，在家人帮助下可行走，双眼视力有所恢复。

2 讨论

该患者为年轻女性，初次妊娠，病情进展迅速，极其凶险。致命风险主要体现在两方面：①死胎滞留时间长，可能引起宫内感染，进而危及患者生命，但患者血小板过低，外科手术风险极高。②抗凝为CAPS关键治疗措施，可减少血小板进一步消耗，但该患者存在大面积脑梗死伴出血，脑出血为抗凝禁忌，导致血小板可能继续消耗，而血小板减少又可引起脑出血进一步增加，从而形成恶性循环，随时危及生命。治疗上予大剂量激素、丙种球蛋白冲击封闭抗体、减少血小板破坏，应用促血小板生成药物增加血小板释放，提高外周血小板水平，为尽早外科手术提供支持。妇科与风湿免疫科共同制定手术方案，及早成功实施剖宫取胎术，阻断宫内感染发生条件，同时予机械通气、脑保护、脱水降颅压等对症治疗，患者最终安然渡过脑卒中急性期。

CAPS早期不易诊断，部分病例因多脏器功能不全急诊收住院而被漏诊。近2/3的CAPS病例有明确诱因，主要包括感染（46.7%）、恶性肿瘤（17.6%）、手术（16.8%）及抗凝不足（10.9%）[4]。有文献报道255例CAPS中15例发生于妊娠期间，临床表现主要包括HELLP综合征、胎盘梗死、盆腔静脉血栓、血栓性微血管病，妊娠相关CAPS死亡率高达46%[5]。专家共识推荐所有CAPS患者使用抗凝剂和激素治疗，强烈建议进一步行血浆置换或静脉应用免疫球蛋白。该患者因有脑出血而禁用抗凝，但基于激素、免疫球蛋白的应用，辅以呼吸支持、抗感染、预防应激性溃疡、营养支持等治疗，最终病情得到控制。

总结分析该患者整个就诊过程，存在以下问题：①患者孕检期间发现APTT延长，排除血友病后未能进一步明确病因；②患者此次发病急，前期未引起患者及家属重视，未能尽早就诊；③患者在外院就诊时未能尽早明确诊断，导致稽留流产；④急诊医生对该疾病严重认识不足，存在漏诊、误诊，延误治疗时机；⑤在整个救治过程中，主要以挽救患者生命为主，对可能发生的并发症预料不够，最终患者生命威胁虽然解除，但遗留左侧肢体偏瘫及双眼视力障碍，严重影响后期生活质量，给患者个人及家庭带来极大痛苦及负担；⑥未行血栓弹力图检查了解患者凝血系统情况，若根据血栓弹力图检查结果或可能早期行血浆置换治疗。CAPS为自身免疫系统疾病，妊娠期容易诱发，可很快导致多系统损害，若早期明确诊断并给予对症治疗，可能安全渡过妊娠期。该患者救治成功，但仍存在问题，希望能为今后的临床医师尤其产科医师和急诊医师提供借鉴。