血清SP-D、KL-6 水平与类风湿性关节炎患者发生肺间质病变的相关性分析

彭先锋 周加华 刘建磊 牛芹芹

（河南省潢川县人民医院内科，河南 信阳 465150）

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是临床常发的自身免疫性疾病，除了引起患者关节肿胀、疼痛外，还可导致其肺部病变，出现肺间质病变（Interstitial lung disease，ILD），患者发生ILD 后若不及时就诊，可导致肺组织出现纤维化，引起不可逆的阻塞性肺疾病，且随着病程延长，可导致呼吸困难、肺动脉高压等，增加患者病死的风险。

ILD 早期无明显症状表现，缺乏简单有效的检查方法，漏诊风险大。因此，近些年临床致力于发现ILD 相关血清标志物，期望在早期诊断中起到一定作用。有研究表明，肺表面活性物质相关蛋白D（Pulmonary surfactant-associated protein A，SP-D）是肺损伤的重要生物标志物。SP-D 可由肺泡II 型细胞分泌，可直接或间接与不同免疫细胞受体相结合，介导肺部不同的免疫应答反应，其水平可随着肺损伤程度加重而升高[1]。涎液化糖链抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）在健康人群中含量较低，主要是由增殖、再生或损伤的II 型肺泡上皮细胞分泌，可促进肺成纤维细胞的增殖与再生，与ILD 的发生有一定的关系[2]。

本研究旨在结合临床、实验室检查，分析血清SP-D、KL-6 水平与类风湿性关节炎患者发生肺间质病变的相关性，以此为疾病的临床诊断、评估病情等提供相关理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2020 年6 月河南省潢川县人民医院内科收治的30 例发生ILD 的RA 患者，将其纳入A 组；选取同期收治的30 例未发生ILD 的RA 患者，将其纳入B 组。

A 组中男16 例，女14 例；年龄40～65 岁，平均年龄（55.25±3.17）岁；体重指数（Body massindex，BMI）20～28 kg•m-2，平均 BMI（23.07±0.26） kg•m-2；病程1～4 年，平均（2.09±0.35）年。B 组中男15 例，女15 例；年龄42～67 岁，平均年龄（55.22±3.15）岁；BMI19～27 kg•m-2，平均BMI（23.10±0.28） kg•m-2；病程1～3 年，平均（2.10±0.32）年。比较A、B 组患者的相关基线资料（P＞0.05），具有可比性。

病例的纳入标准：RA 符合《类风湿关节炎患者的慢病管理专家共识(2014 版)》[3]中相关诊断标准；ILD 符合以下标准（胸片显示ILD 影像改变；肺功能提示限制性通气障碍，肺总量不大于80 %预计值；支气管镜或手术肺活检明确诊断）；患者和（或）家属均签署知情同意书。病例的排除标准：伴有细菌性肺炎；合并慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺结核或其他部位结核；存在严重心、肝、肾功能不全；因环境、职业或药物诱发的ILD；伴有心衰、肾功能不全；伴有贫血、肿瘤等。

1.2 方法

所有患者均在入院后采集5 mL 空腹外周肘静脉血，注入肝素钠抗凝管内，于1 h 内以4000 r•min-1离心速度、10 cm 离心半径，离心10～15 min 后（离心机型号：TG16-WS 型离心机；厂家：江苏华大离心机制造有限公司），取血清，采用上海江莱生物提供的检测试剂盒测定SP-D 水平，西唐生物提供的检测试剂盒测定KL-6 水平，检测方法均为酶联免疫吸附试验法。临床检测时需完全遵循试剂盒说明书进行，并在6h 内完成相关检测。

1.3 观察指标

①统计并比较两组血清SP-D、KL-6 水平。②比较不同病情活动度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平。其中病情活动度采用RA 病情活动度评价表（Disease activity score28，DAS28）[4]进行评估，其中疾病稳定：DAS28 评分＜2.6 分；低活动度：2.6 分≤DAS28 评分＜3.2 分；中活动度：3.2 分≤DAS28 评分≤5.1 分；高活动度：DAS28评分＞5.1 分。③分析血清SP-D、KL-6 水平与RA患者病情活动度的关系。④采用Logistic 回归分析检验血清SP-D、KL-6 水平与RA 患者发生ILD的相关性。

1.4 统计学方法

本研究的计数、计量资料均运用SPSS 25.0 软件处理分析；符合近似正态分布的计量资料运用（±SD）表示，运用独立样本t检验组间的差异性；百分率表示计数资料，采用χ2检验；多组间比较采用单因素方差分析检验；血清SP-D、KL-6 水平与RA 患者病情活动度的关系采用Kendall的tau-b（K）相关性检；Logistic 回归分析检验血清SP-D、KL-6 水平与RA 患者发生ILD 的相关性，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清SP-D、KL-6 水平比较

与B 组血清SP-D、KL-6 水平比较，A 组的各项指标均显著提高(P＜0.05)。见表1。

表1 两组血清SP-D、KL-6 水平比较（±SD，U•mL-1）

表1 两组血清SP-D、KL-6 水平比较（±SD，U•mL-1）

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2.2 不同病情活动度的RA 患者血清SP-D、KL-6水平比较

随着RA 患者病情活动度的加重，血清SPD、KL-6 水平不断升高(P＜0.05)。见表2。

2.3 血清SP-D、KL-6 水平与RA 患者病情活动度的关系

经Kendall 的tau-b（K）直线相关性检验结果显示，血清SP-D、KL-6 水平与RA 患者病情活动度均呈正相关（r=0.863、0831，P 均＜0.001）。

2.4 血清SP-D、KL-6 与RA 患者发生ILD 的关系分析

将血清SP-D、KL-6 水平作为自变量，而RA患者ILD 发生情况作为因变量（1=发生ILD、0=未发生ILD），经Logistics 回归显示，血清SP-D、KL-6 与RA 患者发生ILD 有关，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者发生ILD 的风险因子（OR＞1，P＜0.05）。见表2。

表2 血清SP-D、KL-6 对RA 患者发生ILD 的Logistic 回归分析

表2 不同病情活动度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比较（±SD，U•mL-1）

表2 不同病情活动度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比较（±SD，U•mL-1）

注：较疾病稳定者，﹟P＜0.05；较低活动度者，*P＜0.05；与中活动度患者比较，△P＜0.05

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3 讨论

类风湿关节炎是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病，以外周小关节对称性、侵蚀性关节炎和滑膜增生为主要症状表现，其致病机制尚无明确定论，可能与自身免疫反应、感染因素以及遗传因素有关[5]。

RA 除有典型关节症状外，尚可出现多脏器受累的全身表现。随着病情的不断发展，RA 患者可能会并发ILD，可明显加重病情严重程度，不利于患者预后。

目前，肺活检时ILD 诊断的金标准，但其属于侵入性操作，创伤性较大，且操作过程中易发生感染的风险，临床应用首先；虽然影像学技术可提示肺部病变情况，但因操作的技术要求加上其复杂性较少在ILD 病变早期开展。因此，仍然需要寻求更为方便、有效的辅助诊断手段。

本研究中，观察患者的血清SP-D、KL-6 水平，结果显示，RA 患者上述指标均较高，且随着RA 患者病情活动度进展，血清SP-D、KL-6 水平不断升高。表明发生LID 的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平呈异常表达。初步推测血清SP-D、KL-6 异常表达可能参与RA 患者ILD 的发生与发展。且经相关性分析可见RA 患者病情活动度与血清SP-D、KL-6 水平均呈正相关。再次证实了血清SPD、KL-6 与RA 发生、发展相关。经Logistics 回归显示，血清SP-D、KL-6 与RA 患者发生ILD有关，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者发生ILD 的风险因子，进一步明确血清SP-D、KL-6 和RA 患者发生ILD 密切相关。

分析血清SP-D、KL-6 异常表达影响RA 患者发生ILD 的主要机制及原因如下：SP-D 是一种复合磷脂，具有保持肺泡表面张力、防止肺泡过度扩张或萎缩的功能，从而保持肺泡结构的稳定性；SP-D 还被称为肺部先天防御系统的主要分子，可较好地发挥原始免疫应答、介导先天防御、清除肺内凋亡及坏死细胞的作用。

当细菌、病毒等致病因素导致RA 患者出现ILD 时，此时患者会出现不同程度的肺损伤，会激活肺部免疫防御系统，导致SP-D 大量分泌，增加肺泡膜及血管的通透性，而SP-D 会从肺部上皮细胞中渗入至血液中，进而导致血清SP-D 水平增加[6]。KL-6 是一种跨膜高分子量黏蛋白，主要生理作用是对成纤维细胞具有趋化性和抗成纤维细胞调亡，当RA 患者出现ILD 后，Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，机体肺泡基底膜会相应受到损伤，此时Ⅱ型肺泡细胞为了修复损伤而增生，KL-6 的生成也会随之增加[7]。又由于患者发生ILD 时肺泡毛细血管被破坏，渗透性增强，因此KL-6 会大量进入到血液中，致使血清中的KL-6水平增加。

综上所述，血清SP-D、KL-6 高表达会增加RA 患者ILD 的发生风险，血清SP-D、KL-6 和RA 患者ILD 的发生密切相关。临床通过检测上述两指标对评估RA 患者发生ILD 可能具有积极的意义。