前列地尔治疗HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水患者的效果

王晓梅 班志芬 李波

（新乡市第一人民医院消化内科，河南 新乡 453000）

肝硬化是一种因肝脏受到长期损害而引起的慢性进行性肝病，多由长期饮酒、乙型及丙型病毒性肝炎感染等因素引起，其中乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染较为多见，根据病情进展程度可分为代偿期和失代偿期，因代偿期早期无明显的临床表现[1]。约10%的患者在使用呋塞米、螺内酯等利尿药物治疗后仍无明显效果，称为难治性腹水[2]。难治性腹水体现了肝硬化患者由代偿期转为失代偿期，若治疗不当或治疗不及时，会对患者预后产生较大影响。

目前临床对于难治性腹水多采用常规对症治疗，但由于难治性腹水患者对利尿剂的不耐受性，导致治疗效果仍有一定局限性[3]。前列地尔是一种血管活性药物，同时具有调节肝功能的作用，可改善肾脏微循环，应用于肝硬化失代偿期的辅助治疗中，或可弥补常规治疗的不足[4]。基于此，本研究旨在探究前列地尔对HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水患者的治疗效果，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本院医学伦理委员会批准，于2018 年9 月至2020 年12 月期间，选取我科95 例HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水患者作为研究对象，采用随机数字表法分成两组。

对照组47 例，其中男/女（29/16）；年龄59～71 岁，平均62.13±1.75 岁；HBV 病程5~10 y 年，平均病程7.03±3.21y；肝硬化病程2~4 y，平均病程2.21±1.12 y；观察组48 例，其中男/女（31/17）；年龄60～73 岁，平均63.11±1.89 岁；HBV 病程4~11 y，平均病程7.08±3.19 y；肝硬化病程2~4 y，平均病程2.44±1.08 y。两组患者基线资料差异不明显（P＞0.05），有可比性。

纳入标准：符合HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水诊断标准[5]；腹水治疗约3 m，利尿剂无明显作用者；患者签定知情同意书；临床资料完整。排除标准：酒精性肝硬化及肝癌患者；对本研究药物过敏患者；伴有精神疾病患者；恶心肿瘤患者等。

1.2 方法

对照组患者口服恩替卡韦片（江西制药有限责任公司，国药准字H20213196，规格0.5 mg）0.5 mg，Qd，治疗期间控制钠摄入量（＜2 g•d-1），控制饮水量（＜1 L•d-1），持续治疗30 d。

观察组在对照组的基础上联合使用前列地尔（辽宁中海康生物制药股份有限公司，国药准字H20193209，规格：10 μg），具体用法：在0.9%氯化钠注射液100 mL 中加入10 μg 前列地尔，静脉滴注，Qd，治疗30 d。

1.3 评估标准

1.3.1 腹水消退情况

分别于治疗前后采用超声检查仪患者腹水深度，并记录两组患者的24h 尿量、腹围及体重。

1.3.2 病毒性指标

治疗后抽取患者静脉血5 mL，抗凝处理后采用酶联免疫吸附法测定乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B virus surface，HBsAg）、乙型肝炎病毒e 抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）以及乙肝病毒的脱氧核糖核酸（Hepatitis B Virus DNA，HBV DNA）水平，评估转阴率（转阴率=转阴例数/总例数×100%）。

1.3.3 肝纤维化指标

分别在治疗前后取患者静脉血3 mL，以3000 r•min-1速度离心，分离上层血清后采用放射免疫法检测血清Ⅲ型前胶原（Type III Procollage，PCⅢ）、透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型胶原（Collagen type IV，CIV）及治疗前后层粘连蛋白（Laminin，LN）水平。

1.3.4 不良反应

于治疗后观察记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，包括头痛、呕吐、恶心等症状。

1.4 统计学方法

使用SPSS26.0 软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2校验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腹水消退情况

观察组患者治疗30 d 后，腹水深度、体重及腹围明显低于对照组（P＜0.05），而24 h 尿量则明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 腹水消退情况比较（±SD）

表1 腹水消退情况比较（±SD）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.2 病毒性指标

观察组治疗30 d 后，HBsAg、HBeAg 及HBV DNA 转阴率明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 病毒性指标比较（n（%））

2.3 肝纤维化指标

观察组治疗后HA、PCⅢ、CIV 及LN 水平均明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 肝纤维化指标比较（±SD）

表3 肝纤维化指标比较（±SD）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

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2.4 不良反应

治疗30 d 后，观察组恶心发生2 例，呕吐1例，头痛1 例；对照组发生恶心1 例，呕吐1 例，头痛2 例；观察组不良反应发生率与对照组相比无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

HBV 感染后可在体内持续复制，进而引起大量肝细胞受到破坏，导致肝脏弥漫性纤维化，从而形成肝硬化。腹水是肝硬化患者较常出现的并发症，约有10%的患者出现利尿剂不耐受或利尿剂抵抗的情况，导致经治疗后腹水消退效果不明显，以致腹水转化为难治性腹水，给患者后续的治疗及预后带来不良的影响[6]。而难治性腹水是肝硬化患者由代偿期转为失代偿期的重要表现，主要表现为腹腔积聚大量液体、腹围增大、尿量减少等症状。其原因是肝硬化可提高门静脉压的水平，减少人血白蛋白的含量，从而降低血容量循环，造成血与腹腔积液间的循环障碍，引起肾血管收缩，降低肾小球的过滤功能，导致肾钠和水潴留在患者体内，从而破坏体液的均衡，最终形成腹水，与患者后续病情的发展及预后有着重要的关系[7]。临床对于HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水的治疗多以常规综合治疗为主，其中包括保肝利尿、限钠限水及抗病毒等对症治疗，但在实践中发现，因过多的使用利尿剂可能会诱发各种并发症的出现，导致难治性腹水经常规治疗后腹水消退效果仍未达到临床预期[8]。前列地尔属于前列腺素E1 脂微球制剂，可在扩张患者血管的同时调节肾脏微循环，此外，前列地尔还可促进肝细胞再生，抑制肝损伤的发展，防止病情继续恶化[9]。本研究结果显示，治疗30 d 后观察组患者腹围、体重、及腹水深度较与照组低比较明显降低，观察组24 h 尿量与对照组比较明显增高，提示常规治疗联合前列地尔能有效促进腹水消退。其原因是前列地尔中的前列腺素E1 可平衡血栓素A2和前列腺素I2，改善血管扩张功能，调节肝脏微循环；同时可作用于肾血管，阻止内皮素的产生，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性来降低肾血管痉挛的发生，从而减少肾血管阻力，保护肝肾功能，提高肾小球的过滤及灌注功能，减少水钠潴留，促进尿量增加，进而加快腹水的消退[10]。前列地尔可结合肝细胞膜上的受体，降低肝细胞自身免疫性损伤，并通过抑制氧自由基的生成促使肝细胞cAMP 水平提高，从而加快肝细胞DNA 的合成，促使患者肝功能的恢复，此外，前列地尔可改善肝脏血流量，降低病毒细胞对肝细胞的损伤，结合抗病毒等常规治疗，可进一步强化治疗效果，提高HBV 病毒转阴率[11]。本研究发现，治疗30 d 后观察组患者HBeAg、HBV DNA 及HBsAg 转阴率与对照组比较明显升高，提示在常规治疗的基础上增加前列地尔治疗可抑制HBV 复制，控制病情进展。同时，前列地尔还可通过改善细胞膜的流动性，降低各因子对正常肝细胞的破坏，从而保护肝细胞，减少肝细胞的纤维化[12]。本文结果显示，治疗30d后，观察组患者LN、HA、PCⅢ及CIV 及水平与对照组比较显著降低，提示常规治疗联合前列地尔能有效降低肝纤维化程度。其机制可能是因为前列地尔中的前列腺素E1 在脂质微球的亲和作用下可对肝病变部位产生靶向作用，通过结合病变部位的特异性受体，促使腺苷酸环化酶活化，同时cAMP 含量的升高，可降低磷酸酶酯活性[13]。

而且治疗期间，观察组患者发生头痛1 例、呕吐1 例、恶心2 例比较对照组头痛2 例、呕吐1 例、恶心1 例无明显差异，提示常规治疗联合前列地尔未增加不良反应的发生，具有较高的安全性。由于本研究经费有限，导致观察指标相对较少，后续应增加肝、肾功能等相关指标，以提供更加完善的研究结果。

综上所述，前列地尔在常规治疗的基础上治疗HBV 感染失代偿期肝硬化难治性腹水效果良好，能够有效促进腹水消退，提升HBV 病毒转阴率，减少肝细胞纤维化，并且安全性高，值得临床应用。