T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平与微血管并发症发生的关系

张敏

（河南科技大学第一附属医院内分泌科，河南 洛阳 471000）

二型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种慢性代谢疾病，多在35～40 岁之后发病[1]。其常见症状有烦渴、频尿、多食、疲倦等，严重时可导致失明、肾脏衰竭等[2]。亚临床甲状腺功能减退症（Subclinical hypothyroidism，SCH）是甲状腺功能异常的一种类型，指患者仅血清促甲状腺激素水平升高，但甲状腺激素仍在正常范围内的病理状态[3]。患者常没有明显的临床症状或者是轻微的非特异性症状，比如记忆力减退、反应迟钝和精神不佳等，部分患者还会出现疲劳、怕冷和体重增加的现象[4]。既往研究发现，糖尿病患者合并甲状腺功能异常的发病率高为12.5%~51.6%，其中以SCH 最常见[5]。T2DM 患者因代谢功能紊乱、体内激素异常，其甲状腺功能减退概率高于正常群体，而甲状腺激素又是人体代谢功能不可或缺的一部分，反过来可通过多种途径调节葡萄糖代谢，增强肝糖异生，增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素的升糖作用及加重胰岛素抵抗，在机体血糖水平调控中占据重要地位[6]。国内外研究显示，SCH 可能对T2DM 患者的胰岛素敏感性、脂肪代谢及慢性并发症的发病率等产生较大的影响[7]。因此，本研究做了SCH 对T2DM 患者代谢指标及微血管并发症的影响研究，以期了解SCH 对T2DM 患者的代谢指标及微血管并发症的影响，旨在为临床关于T2DM 微血管合并症的诊断及预防提供一定临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：2021-04-B047），患者及家属了解本研究并签署知情同意书。选取2019 年1 月~2020 年1 月在本院确诊的60 例T2DM 患者作为研究对象。

纳入标准：纳入患者满足T2DM 诊断标准[8]；T2DM 合并SCH 组患者符合SCH 诊断标准[9]。排除标准：其他类型糖尿病患者；合并重要脏器器质性病变者；服用影响甲状腺的药物者；合并严重心脑血管及肝肾疾病者。

所有患者根据是否合并SCH 分为T2DM 组（n=33）和T2DM 合并SCH 组（n=27）。T2DM组男19 例，女14 例，年龄45~68 岁，平均56.32±5.62 岁；病程2~12 年，平均7.32±2.25 年。T2DM 合并SCH 组男10 例，女17 例，年龄43~67岁，平均54.98±5.78 岁；病程2~12 年，平均6.87±2.35 年。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 观察指标

1.2.1 实验室指标

两组患者抽取晨起空腹静脉血3 mL 并抗凝，采用糖化血红蛋白分析仪（型号：AC6200，江苏奥迪康医学科技股份有限公司，苏械注准：20172401679，）检测糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin A1c，HBA1c）；留24 h 尿采用全自动生化分析仪（型号：BK-200，山东博科科学仪器有限公司，鲁械注准：20192220157）检测24h 尿蛋白。另抽取患者晨起空腹静脉血3 mL，3000 rpm离心10 min 后分离上清，应用酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生成因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素（Endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）水平，所有操作均严格按照试剂盒（上海西唐生物科技有限公司）说明书进行。

1.2.2 微血管并发症

观察两组患者的糖尿病视网膜病变率、糖尿病肾病率。糖尿病视网膜病变：采用数字眼底造影检查仪（型号：APS-CER，重庆康华瑞明科技股份有限公司，渝械注准：20192160235）检测患者眼部是否出现微血管瘤、新生血管、动静脉异常、渗出及出血症状。

糖尿病肾病：分3 次采集患者晨尿标本检测尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion，UAE），当UAE 持续大于200 μg·min-1或常规检查尿蛋白阳性（尿蛋白定量大于0.5 g·24 h-1）即诊断为糖尿病肾病。

糖尿病性神经系统病变：临床表现（皮肤麻木，疼痛，瘙痒，感觉过敏等），采用肌电图诱发电位仪（型号： MEB-9400C，日本光电/KOHDEN，国械注进：20172210597）检测患者神经系统病变。

1.3 统计学处理

数据采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析。满足正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差（X ±SD）表示，采用两样本独立t 检验比较组间差异；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。Pearson 相关性分析T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平与发生糖尿病肾病的关系。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者实验室指标比较

T2DM 合并SCH 组患者HbA1c、NO 水平明显低于T2DM 组（P＜0.05），T2DM 合并SCH 组血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白水平明显高于T2DM 组（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组患者实验室指标比较（±SD）

表1 两组患者实验室指标比较（±SD）

注：与T2DM 组相比，*P＜0.05。

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2.2 两组患者微血管并发症患病率比较

两组患者糖尿病视网膜病变发生率比较无明显差异（P＞0.05），T2DM 合并SCH 组患者糖尿病肾病发病率为44.44%，明显高于T2DM 组的18.18%（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组患者微血管并发症患病率比较（例（%））

2.3 T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO水平与发生糖尿病肾病的关系

Pearson 相关性分析显示，T2DM 合并SCH患者血清VEGF、ET-1 水平与发生糖尿病肾病呈正相关，NO 水平与发升糖尿病肾病呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 Pearson 相关性分析T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平与发生糖尿病肾病的关系

3 讨论

糖尿病是以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。其中T2DM 占糖尿病患者90%以上[10]。该患者长期处于高血糖状态下，会导致大血管、微血管受损，并常危及患者的心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等部位的病变[11]。T2DM 和SCH在临床上均是常见的内分泌代谢性疾病。有研究表明，T2DM 人群常伴发 SCH，T2DM 患者发生SCH 的发病率高于非糖尿病人群[12]。然而T2DM合并SCH 可导致患者机体代谢功能的紊乱，及增加微血管并发症的发生。

本研究分析SCH 对T2DM 患者代谢指标及微血管并发症的影响，发现T2DM 合并SCH 组患者的HbA1c、NO 指标低于T2DM 组，且Pearson相关性分析显示，NO 水平与发升糖尿病肾病呈负相关。提示HbA1c、NO 指标可评估T2DM 并发SCH 患者微血管并发症发生情况，两种指标水平下降会提高糖尿病肾病发生风险。刘和忠等研究显示，机体HbA1C 含量由过去血糖浓度决定，为反映过去8~12 w 平均血糖水平的重要指标，该指标水平下降，提示机体血糖水平下降，机体代谢稳态由于缺乏能量而无法维持稳态[13]。

其次，血清NO，为血管内皮细胞产生的脂溶性气体，可渗透出细胞膜扩散作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，并可进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化发生[14,15]。因而，当NO 水平下降将会提高糖尿病患者微血管病变发生风险，增加糖尿病肾病发生概率。

本研究结果显示，T2DM 合并SCH 组血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白指标高于T2DM 组，且Pearson 相关性分析显示，T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1 水平与发生糖尿病肾病呈正相关，提示血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白指标可作为预测T2DM 并发SCH 的重要指标，三种指标水平上升将会提高有糖尿病肾病发生风险。相关研究表明，糖尿病患者并发SCH，将会引发肾小球滤过和肾小管重吸收障碍，导致肾功能异常，使尿蛋白排泄增加，因而24h 尿蛋白水平会出现明显上升[16]。

血清VEGF 及ET-1 为评估血管内皮功能的重要指标，当两指标水平上升，将会提高血糖对神经元的毒性，使多元醇通路被激活，提高血管病变风险，从而加重微血管并发症发生风险[17]。同时本研究结果显示，T2DM 合并SCH 组糖尿病肾病发病率高于T2DM 组，提示合并SCH 可加重T2DM 患者的微血管病变。分析其原因为SCH可降低心输出量、增加外周血管阻力从而改变肾血流动力学，加重肾脏损伤[18]。因而，T2DM 合并SCH 会增加糖尿病肾病患病率。

综上所述，T2DM 并发SCH 会加重患者代谢异常，会增加糖尿病肾病发病率。因此，在临床上应加强对T2DM 合并SCH 患者的筛查，以便尽早筛查出合并SCH 的患者，对其及时进行治疗以控制并发症的发生。