利妥昔单抗治疗新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤的系统回顾和荟萃分析

郭怀鹏，秦炜炜，郭欢绪，范 丹，张启科

1.中国人民解放军空军军医大学血液内科，陕西西安 710083；2.甘肃省人民医院血液内科，甘肃兰州 730013

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是局限于脑、软脑膜、眼、脊髓、神经根的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。PCNSL最常见的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤等少见。PCNSL恶性程度高、进展快，不推荐手术切除，对放化疗敏感，远期疗效差，大多数患者最终死于肿瘤进展。PCNSL无标准的治疗方案，以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗被认为是新诊断PCNSL患者的标准诱导治疗方案。利妥昔单抗是一种以CD20细胞表面蛋白为靶点的嵌合性单克隆抗体，作用于B细胞表面抗原CD20，用于系统性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。PCNSL最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，理论上利妥昔单抗在PCNSL治疗中也可发挥作用。笔者进行了系统地回顾和荟萃分析，以评价利妥昔单抗在新诊断PCNSL患者的疗效，以期为临床应用和研究提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、OVID、Web of Science、CNKI、Wanfang等电子数据库。中文检索词为(“利妥昔单抗”或“美罗华”或“CD20单克隆抗体”和“原发性中枢神经系统淋巴瘤”。英文检索词为(“rituximab”OR“monoclonalanti-CD20 antibody”OR“Mabthera”)AND(“primary central nervous system lymphoma，PCNSL”)。检索时限为建立数据库至2021年8月。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究对象：国内外公开发表的新诊断PCNSL。(2)文献类型：临床随机对照试验。(3)干预措施：试验组采用利妥昔单抗组成的治疗方案，对照组采用非利妥昔单抗组成的治疗方案。

1.2.2排除标准 (1)重复发表文献。(2)无法获得全文或研究数据不能利用。(3)个案、综述、回顾性分析等。

1.3文献筛选及资料提取 由两名研究者独立筛选文献，提取数据并交叉核对，如有异议，由第3名研究者协助解决。提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息(如作者、发表期刊、发表年份等)；(2)纳入研究的干预措施(如治疗方案)；(3)纳入研究的偏倚风险评价要素；(4)结局指标。

1.4文献质量评价 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，采用Cochrane手册所推荐的随机对照试验偏倚风险评价工具。

1.5统计学处理 采用RevMan 5.3软件行Meta分析，二分类变量采用比值比(OR)为分析统计量，效应量采用95%可信区间(95%CI)。研究结果间的异质性采用χ2检验评价，通过I2判定异质性大小，若I2<50%，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型Meta分析；若I2≥50%，各研究之间存在统计学异质性，则需进一步分析异质性来源，在排除临床异质性的影响后，采用随机效应模型Meta分析。

2 结 果

2.1文献筛选结果 初检共获得相关文献524篇，经筛选，纳入6篇文献[1-6]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2文献特征 本Meta分析纳入6项研究，均为随机对照试验，中文文献5篇，英文文献1篇，共666例PCNSL患者。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3利妥昔单抗治疗PCNSL疗效的Meta分析结果 6项研究报告了完全缓解(CR)，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，CR提高(OR=2.40,95%CI：1.67～3.45，P<0.001)。4项研究报告了部分缓解(PR)，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，PR提高(OR=1.58,95%CI：1.09～2.31，P=0.020)。2项研究报告了2年生存率，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，2年生存率提高(OR=4.04,95%CI：1.70～9.57，P=0.002)。2项研究报告了3年生存率，研究间无统计学异质性(I2= 0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，3年生存率提高(OR=4.87,95%CI：2.07～11.45，P<0.001)。见表2。

表2 利妥昔单抗治疗PCNSL疗效的Meta分析结果

2.4利妥昔单抗治疗新诊断PCNSL安全性的Meta分析结果 2项研究报告了血液毒性，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗PCNSL，血液毒性发生率比较差异无统计学意义(OR=0.60,95%CI：0.28～1.27，P=0.180)。4项研究报告了胃肠道反应，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗PCNSL，胃肠道反应发生率比较差异有统计学意义(OR=0.16,95%CI：0.10～0.27，P<0.001)。3项研究报告了神经毒性，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，神经毒性发生率比较差异有统计学意义(OR=0.20,95%CI：0.07～0.55，P=0.002)。3项研究报告了口腔炎，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，口腔炎发生率比较差异有统计学意义(OR=0.14,95%CI：0.07～0.31，P<0.001)。见表3。

表3 利妥昔单抗治疗PCNSL安全性的Meta分析结果

3 讨 论

PCNSL是一种局限于脑、软脑膜、眼、脊髓、神经根的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。患者常因头痛、恶心呕吐、意识行为改变、抽搐等症状就诊，病程多为数月。增强脑磁共振成像(MRI)是PCNSL诊断和评估的理想影像学检查。脑部病灶立体定向活检术是推荐的检查方法[7]。脑脊液(CSF)细胞学和流式细胞术(FCM)可用于无法活检或软脑膜受累的患者，但灵敏度较低[8]。新诊断PCNSL患者CSF细胞学阳性约占7.1%，CSF细胞学联合FCM可以提高诊断准确率[9-10]。聚合酶链反应(PCR)免疫球蛋白重链(IgH)基因重排可提高诊断率[11]。约20%的PCNSL患者有眼内受累，可类似慢性葡萄膜炎[12]，建议此类患者行裂隙灯检查和眼底镜检查，如有必要，行玻璃体活检。玻璃体活检应与视网膜下抽吸或脉络膜活检相结合，特别是对于有视网膜下沉积物的患者[13]。活检前应避免使用糖皮质激素，以防影响诊断。如果活检术前已使用糖皮质激素，但仍存在强化病灶，则应在紧急活检术前停止使用糖皮质激素。如果怀疑PCNSL病灶在使用激素治疗后消失，应在停止使用激素2～4周后重新行MRI检查。随后进行密切的临床随访和连续的影像学检查，并在病灶再生时行活检术。

国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)确认5个变量作为预后不良的独立预测因素：年龄>60岁，ECOG>1分、CSF蛋白水平升高、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高和颅内深部病变(侧脑室旁、基底节、脑干、小脑等)，各变量为1分值，将该预后评分模型分为低风险组(0～1分)、中风险组(2～3分)、高风险组(4～5分)，患者2年总生存期(OS)分别为80%、48%和15%[14]。

PCNSL一经确诊应尽早治疗。但除非危及生命，手术切除病灶不作为常规推荐。WBRT治疗曾是PCNSL的标准治疗，但多数患者复发迅速，且有严重的神经毒性，现已不作为一线治疗选择。目前，WBRT可用于诱导化疗后的巩固治疗，也可用于化疗禁忌、难治或复发患者的挽救治疗[15-16]。

以HD-MTX为基础的联合化疗被认为是新诊断PCNSL的标准治疗方案，可以联合的药物包括利妥昔单抗、阿糖胞苷、丙卡巴肼、替莫唑胺(TMZ)、长春新碱等。MTX对中枢神经系统的渗透受输注总剂量和速率的影响。尽管最佳剂量尚未确定，但大多数研究使用3～8 g/m2的剂量[6]。MTX应以至少3 g/m2的剂量快速输注(2～4 h)，以达到治疗性的CSF药物浓度最大化，治疗间隔为10～21 d，推荐4～8个疗程的HD-MTX为基础的治疗[7]。时杰等[17]报道，以“中剂量(MD)-AraC+HD-MTX”方案化疗后，可达44%的CR率。TMZ是咪唑并四嗪类烷化剂，通过消耗DNA修复蛋白酶，导致甲基化、干扰DNA复制。TMZ口服生物利用度高、能迅速通过血脑屏障，且不良反应较轻。RENI等[18]研究报道，TMZ单药用于利妥昔单抗化疗后复发的PCNSL治疗，其治疗有效率为26%。噻替哌具有良好的中枢神经系统生物利用度，成为中枢神经系统肿瘤的一种辅助用药。本研究结果显示，纳入FERRERI等[5]A组研究，试验组研究方案为“利妥昔单抗+Ara-C+MTX+噻替哌”，CR率为49.3%，高于其他研究组。

诱导治疗后获得CR或未确认的完全缓解(CRu)者，可通过自体造血干细胞移植术(ASCT)、WBRT等方式巩固治疗。因血脑屏障的存在，白消安、阿糖胞苷、马法兰、依托泊苷等对移植患者的预处理方案并不理想，目前，含噻替哌的预处理方案已经成为PCNSL患者ASCT的标准方案。SCHROERS等[8]研究结果显示，PRECIS试验的中期结果，WBRT作为巩固治疗的2年无进展生存时间(PFS)为63.2%(95%CI：49.5～80.5)，而ASCT的2年PFS为86.8%(95%CI：76.6～98.3)，2年OS无差别。

B细胞受体(BCR)是一种位于B细胞表面的跨膜受体，它在B细胞发育和适应性免疫反应中起着关键作用。布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)是一类非受体酪氨酸激酶，是B细胞肿瘤增殖过程中的关键因子。BTK抑制剂可通过抑制BTK活化、阻断B细胞肿瘤的一系列恶性转化实现抗肿瘤作用，其已被广泛应用于惰性B细胞恶性肿瘤的治疗中。GROMMES等[19]研究报告了一项剂量递增的一期试验，13例复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤患者用单一药物依鲁替尼治疗，其中有10例(77%)出现了临床缓解，包括5例CR(39%)，平均PFS和OS分别为4.6、15.0个月。

本Meta分析研究了利妥昔单抗在新诊断PCNSL患者中的应用，共纳入6项研究，均为随机对照试验，中文文献5篇，英文文献1篇(分为A、B组)，共666例新诊断PCNSL患者。其中罗伟等[1]、孙浩等[2]、单欣[3]、李俊[4]研究对照组均包含WBRT治疗。本Meta分析结果显示，利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，CR、PR、2年生存率、3年生存率均明显提高，胃肠道反应、神经毒性、口腔炎发生率更低，血液毒性发生率无明显差异。

对于新诊断PCNSL，利妥昔单抗的加入可提高PCNSL患者的缓解率、生存率，不良反应发生率较低；多药联合应用，可提高缓解率、总生存率等；诱导治疗后获得CR或CRu，可通过ASCT、WBRT等方式巩固治疗。