1 例肝硬化并发自发性腹膜炎患者抗感染治疗的药学监护

钱倩 刘文静 蒲君峰 孙旭

1.甘肃省人民医院，甘肃 兰州730000；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405

自发性腹膜炎即原发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化合并腹水患者常见的一种并发症，是指在无任何邻近组织炎症的情况下发生的腹膜和（或）腹水的细菌性感染［1］。临床主要表现出不同程度的发热、腹痛及腹水短时间内快速增加，查体时发现有不同程度的全腹压痛和腹膜刺激征表现。SBP 发病率高，一般占肝硬化患者的10%～30%。有研究显示，肝硬化腹水患者1 年后出现SBP 的概率为15%，而5 年后出现SBP 的患者则上升为50%［2］。与继发性腹膜炎不同的是，其体内并无明显的原发病灶，因此临床症状往往不典型。如治疗不及，易进展为感染性休克、肝肾综合征等其他严重并发症，危及生命。本文报道1 例临床药师参与终末期肝硬化腹水患者并发自发性腹膜炎的抗感染诊治过程，通过与临床医生交流并结合患者病情，查阅相关治疗指南及文献，针对患者制定个体化给药方案，及时发现用药过程中出现的不良反应，做好患者的药学监护及用药教育，保障患者用药的安全性及有效性。

1 病例资料

现病史：患者女，36 岁，主诉“反复腹胀13 年，再发加重2 天。”患者于13 年前无明显诱因出现腹胀纳差，于其他医院诊断为“乙肝肝炎后肝硬化”，行护肝、降血氨、拉米夫定片抗病毒、抗感染等治疗，好转出院。2008 年7 月于广州中医药大学第一附属医院行脾栓塞术。后多次在该院住院及定期门诊随诊，规律服用“拉米夫定、普萘洛尔、呋塞米、螺内酯”等药物控制病情，症状反复。2019 年8 月因腹胀加重，再次于该院住院治疗，胃镜提示：①食管胃底静脉曲张；②门脉高压性胃病；上腹部螺旋平扫加增强CT：考虑肝硬化，中量腹水，门静脉闭塞伴门脉高压、食管下段及胃底多发静脉迂曲，对比2019 年2 月22 日前片，腹水较前减少，门脉系统血栓较前增多；脾大、脾脏部分栓塞术后改变，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结。胆囊多发结石及慢性胆囊炎。予利尿，降门脉压，抗病毒治疗，促胆汁排泄，抑酸护胃，护肝等治疗后好转出院。2020 年11 月19 日，患者2 天前无明显诱因再发腹胀，腹部膨隆，无发热，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无心悸胸闷。为进一步诊治，于广州中医药大学第一附属医院就诊，拟“乙肝肝炎后肝硬化”收入脾胃病科。入院诊断：①乙型肝炎后肝硬化失代偿期、肝硬化伴食管胃底静脉曲张、门静脉血栓形成、门静脉海绵样变脾功能亢进、自发性腹膜炎；②胆囊结石伴慢性胆囊炎。

既往史：患者5 岁时有肺结核病史（具体不详）；慢性乙肝病史33 年，规律口服抗乙肝病毒药物，定期监测乙肝DNA；2014 年行右下颌脓肿切开引流术（具体不详）；既往多次输血，无输血反应；否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史，预防接种史不详。

过敏史：对哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦过敏，自诉用药时出现全身瘙痒，予停药后症状可缓解。否认其他药物过敏史，否认食物过敏史。

患者呈慢性病容、肝病面容，全身轻度黄染，腹膨隆，有移动性浊音。体温：36.5℃，脉搏：120 次/分，呼吸：20 次/分，血压：102/74mmHg。2020 年11 月19 日血液分析：白细胞总数2.65×109/L，红细胞总数2.42×1012/L，血红蛋白量74g/L，血小板总数47×109/L；血氨74μmol/L；凝血四项：血浆凝血酶原时间17.2 秒，国际标准化比率1.47，活化部分凝血活酶时间36.8 秒，血浆纤维蛋白原1.19g/L；生化8 项+肝功8 项+尿酸+碱性磷酸酶：渗透压274mOsm/L，天门冬氨酸氨基转移酶43U/L，总胆红素74.7μmol/L，直接胆红素40.1μmol/L，间接胆红素34.6μmol/L，总蛋白59.9g/L，白蛋白26.5g/L，钠129.6mmol/L，总胆汁酸76.1μmol/L，尿酸440μmol/L，总钙1.94mmol/L，尿素8.10mmol/L，肌酐100μmol/L，葡萄糖6.37mmol/L；感染八项：乙肝病毒表面抗原184.32IU/mL，乙肝病毒e 抗体0.01 S/CO，乙肝病毒核心抗体8.96 S/CO。

2 临床诊疗过程

患者入院后立即行腹穿，完善腹水常规、生化及培养，初始治疗方案予以拉米夫定片0.1g qd po 抗病毒；予螺内酯片100mg qd 联合呋塞米片40mg qd 利尿；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g qd iv 加用熊去氧胆酸胶囊250mg bid po 护肝利胆；铝碳酸镁咀嚼片1000mg tid po抑酸护胃；11 月20 日腹水常规提示：黄色，李凡他试验阴性，比重1.0009，无凝块，白细胞4×106/L，腹水细菌培养：无菌，初始经验性抗感染给予注射用头孢美唑钠1g bid iv；另给予复方氨基酸胶囊（8-11）及复方氨基酸注射液（15AA）进行营养支持治疗；中成药给予医院自制制剂补气生血片治疗贫血。

患者2020 年11 月24 日血液分析：白细胞总数1.52×109/L，红细胞总数1.87×1012/L，中性粒细胞总数1.11×109/L，血小板总数36×109/L，中性粒细胞百分数72.6%；降钙素原2.70ng/mL；C-反应蛋白12.7mg/L。且患者于当日午后出现发热，热峰达39℃，目前感染指标加重，给予注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠2g q12h控制感染；同时，进一步复查腹水常规、生化、细菌培养+药敏，排查腹腔感染。11 月25 日患者腹水培养结果：无菌。在用药10 天后患者再次出现发热，最高体温38.5℃，12 月3 日血液分析：白细胞总数0.65×109/L，淋巴细胞总数0.13×109/L，嗜酸性粒细胞总数0.01×109/L，淋巴细胞百分数19.9%；降钙素原3.42ng/mL，C-反应蛋白22.7mg/L。腹水常规提示：色黄微混浊，李凡他试验弱阳性，比重1.013，无凝块，白细胞44×106/L，单个核细胞91%。目前患者感染指标呈上升趋势，临床给予注射用亚胺培南西司他丁0.5g q8h 升级抗感染治疗。12 月8 日患者皮肤及巩膜黄染较前加深，肝功检查：天门冬氨酸氨基转移酶81U/L，总胆红素192.7μmol/L，总胆汁酸139.6μmol / L，出现腹泻含渣水样便1 次，临床药师考虑患者腹泻及肝酶指标出现异常，不排除与使用亚胺培南西司他丁出现不良反应有关。目前患者无腹痛，无发热恶寒，且亚胺培南西司他丁已使用6天，可予降低抗生素等级，改予注射用头孢曲松钠2g qd 抗感染治疗。12 月16 日复查腹水常规、生化，提示腹水炎症消失，患者发热、腹胀症状好转，医师准予患者出院。患者住院期间抗感染药物使用方案见表1。

表1 患者住院期间抗感染药物治疗方案

3 讨论

3.1 抗菌药物的选择 美国肝病研究协会更新的2013 年版《成人肝硬化腹水的治疗指南》［3］中指出，对于疑似SBP 的患者，治疗前应先抽取腹水送细菌培养，同时尽快开始经验性广谱抗生素治疗，从而尽量增加患者存活的可能性。在《内科学》（第9 版）［4］SBP 治疗中指出，在药物治疗时应首选肝毒性小，且主要针对G－杆菌并兼顾G＋球菌的抗生素，如头孢哌酮或喹诺酮类等，治疗效果不满意时，通过患者的治疗反应及药敏结果进行调整，通常用药时间不少于2 周。另外，由欧洲肝病学会指南［5］推荐的一线抗生素治疗方案当中，首选三代头孢菌素，其替代方案包括阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星或喹诺酮类的药物。目前，第三代头孢菌素类耐药的问题在一些地区变得日益严重，一项西班牙的报道显示［6］，在纳入的246 例SBP 病例中发现，其中占22%的病例是由头孢曲松耐药菌株导致（主要是产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性杆菌和肠球菌）。据悉目前SBP 患者经验性抗感染治疗失败率为26%～41%［7］。

该患者自2017 年起出现顽固性腹水，治疗效果不佳，根据入院时的各项检查结果，目前患者的Child-Pugh 分级为C 级。同时，患者血常规检查出现三系细胞均低的情况，中性粒细胞百分比增高，提示患者存在严重贫血和感染，此外三系细胞低也是晚期肝硬化的表现。入院时该患者无典型的SBP 症状和体征，入院后即行腹腔穿刺，完善腹水常规、腹水生化及血培养等检查并引流置管。但考虑到腹水细菌培养需要时间，且培养阳性率较低，Kasztelan-Szczerbinska B 等［8］研究显示，SBP 腹水培养阳性率仅为16.2%。另因患者对哌拉西林/他唑巴坦及哌拉西林/舒巴坦过敏，因此，临床初始经验性给予注射用头孢美唑钠1g bid 抗感染。头孢美唑（cefmetazole）属于半合成头霉素类广谱抗菌药物，对多种G＋球菌、G－杆菌及厌氧菌均有抑菌作用。聂为民等［9］在一项关于抗菌药物治疗SBP 临床疗效评价的研究中显示，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及头孢美唑等3 种抗菌药物均能有效地控制肝硬化患者合并自发性细菌性腹膜炎，且安全性高。

2020 年11 月24 日，患者的感染性指标进行性加重，且于当日午后出现发热，热峰达39℃，参考2017 年的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》［10］中有关SBP 的诊断，考虑患者目前为轻中度社区获得性SBP。由于之前送检的腹水细菌检查无异常，根据上述指南中推荐“对于社区获得轻、中度，且近期未应用β-内酰胺抗菌药物进行治疗的SBP 患者，首选三代头孢类抗菌药物单药经验性治疗。”临床给予注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠2g q12h 控制感染。

2020 年12 月3 日，患者再次出现发热，体温38.5℃，感染指标呈上升趋势，临床药师考虑可能有三个原因导致患者前期感染控制不佳：①抗菌谱未能覆盖耐药的革兰氏阳性球菌；②抗菌的强度不够；③出现耐药性，如产ESBLs 肠杆菌科细菌。由于患者前两次的腹水生化检查均为阴性，无法指导用药，临床药师建议升级抗生素类型。根据《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》［11］推荐，治疗产ESBLs 细菌感染应首选碳青霉烯类抗菌药物。该患者目前感染较重，临床药师建议升级用亚胺培南西司他丁抗感染。患者12 月3日检测血肌酐值正常（66μmmol/L），参考说明书的用法用量，依据患者体重（40.5kg）予以0.5g q8h 剂量进行治疗。亚胺培南西司他丁是一种复合制剂，属于人工合成碳青霉素烯类抗生素，具有抗菌谱广及抗菌作用强的特点，此外因其稳定、耐酶及耐药率低等特性［12］，临床上主要用于由革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染等多种感染。

2020 年12 月8 日，患者感染症状及指标好转，但皮肤及巩膜黄染较前加深，出现腹泻及肝酶指标的异常，临床药师考虑不排除与使用亚胺培南西司他丁出现的不良反应有关。因此，立即停用该药，降阶梯予以注射用头孢曲松钠2g qd 序贯治疗，用药8 天后，患者症状好转，准予出院。

3.2 相关不良反应 患者在用亚胺培南西司他丁两天后出现腹泻，自诉有水样便4 次，临床需排除感染所致腹泻，同日予口服布拉氏酵母菌散500mg bid 调节肠道菌群，蒙脱石散3g tid 止泻。用药3 天后患者腹泻症状仍未改善，且皮肤及巩膜黄染较前加深，急查肝功显示，肝酶指标出现异常，考虑与抗生素不良反应有关。目前患者已使用亚胺培南西司他丁治疗6 天，无腹痛，无发热恶寒，可予降低抗生素等级，改予头孢曲松钠抗感染，定期复查肝功能。

抗生素相关腹泻（antibiotic-associateddiarrhea，AAD）通常指药物相关性的腹泻，是在排除其他原因可能导致的腹泻后，因伴随使用抗生素而发生的［13］。近年来，随着广谱抗菌药物大量的使用，ADD 的发生率也呈现逐渐增高的趋势。临床上，抗生素能够有效地对抗细菌感染，并且很好地防止病原菌，但对人体内的正常肠道菌群也同时会产生一定的副作用，抗生素的长期、大量使用，会导致肠道微生态的多样性及稳定性降低，进而破坏其结构和功能，增加发生相关疾病的风险［14］。有研究显示，除万古霉素和氨基糖苷类外，抗生素几乎均能引起AAD 的发生，特别是在肠腔内浓度较高的以及抗菌谱覆盖肠道厌氧菌的抗生素。其中广谱青霉素、头孢菌素、克林霉素、阿莫西林等引发AAD 的风险较高，并且抗生素在长期使用及联合用药时更易出现［15-17］。临床治疗中，针对疑似ADD 的患者，对可能引起不良反应的抗生素应立即停用，此外根据患者感染的程度，或选用致AAD 风险较低的抗生素，通常对于大部分非感染性AAD 的患者，在停用当前抗生素后其腹泻症状会出现好转。同时，因患者肠道内正常菌群被破坏，会导致肠道内抗病原菌能力及其代谢功能下降，因此，给予益生菌对患者的肠道菌群进行调节，恢复其天然屏障功能且抑制病原菌生长等，同时，也可以用于ADD 的预防及治疗。

亚胺培南西司他丁主要经过肾脏排泄，肝病患者用药无需调整剂量。而该药说明书中指出临床上存在血清转氨酶、胆红素和/或血清碱性磷酸酶升高，同时极少情况下出现肝衰竭和暴发性肝炎的不良反应。患者在用药6 天后，出现肝酶指标升高，黄疸进行性加深，总胆红素≧171μmol/L，同时具有出血倾向（1.5≤INR＜1.9，患者12 月8 日检测INR 1.56），此时患者已出现肝衰竭早期症状。导致患者肝功能情况恶化的原因究竟是药物的不良反应所致，或是终末期肝硬化患者转氨酶出现反复异常的情况表现，临床无法得出明确的结论。同样，《药物性肝损伤诊治指南》（2015 年版）［18］中指出首要的治疗措施应是及时停用导致肝损伤的可疑药物，同时根据患者情况给予护肝药物治疗。

3.3 抗感染药学监护 药学监护对于临床合理、安全用药具有重要意义。临床药师在对患者使用的药物全程进行常规的药学监护外，更应该从专业药学人员的角度出发，根据患者本身的机体因素及药物的药代药动学和药效学特点等，结合药物相互作用、不良反应、用药禁忌等对药物的遴选及剂量调整方面提出更加优化的治疗方案并进行重点药学监护。

3.3.1 头霉素类抗菌药物。头孢美唑的药学监护要点如下：①头霉素类、青霉素类以及头孢菌素类抗菌药物存在交叉耐药，因此对青霉素类、头孢菌素类抗菌药物过敏患者也应慎用头霉素类抗菌药物；②合用药物时应注意，头霉素类抗菌药物在与利尿剂（呋塞米等）合用时可能会增强肾损害，因此，需密切监测患者肾功能。

3.3.2 头孢菌素类抗菌药物。临床上，对于头孢菌素类及β-内酰胺酶抑制剂类药物过敏的患者须禁用头孢曲松。因此，在使用此类药品前，临床药师应充分询问患者病史，务必确认患者对于抗生素的过敏史。其次，大多数头孢菌素类抗菌药物都具有一条侧链-甲硫四氮唑，其与乙醇或含有乙醇成分的物质同时使用，可以抑制人体内乙醛脱氢酶，从而造成体内乙醛聚集，产生双流仑样反应。因此，头孢菌素类抗菌药物在使用时，需避免同时使用以乙醇为溶媒以及一些含有乙醇的药物（如尼莫地平注射液、氢化可的松注射液等）。此外，对于一些较为敏感的患者，在酒精擦拭的过程中也有可能产生双流仑样反应，这种情况就需要临床药师在进行药学监护的过程中引起重视。

3.3.3 碳青霉烯类抗菌药物。亚胺培南西司他丁的药学监护要点：①碳青霉烯类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，根据其药代动力学特点来看，主要依据其药物浓度维持在MIC 以上的时间长度来作为评价此类药物的重要指标。对于重度感染的患者，根据其肾功能情况及体重，考虑增加给药的剂量及频次，但每日总剂量不超过4 克；②碳青霉烯类抗菌药物的主要不良反应是出现肾脏功能异常，临床药师在患者用药过程中应严密监测肾脏功能指标。

4 小结

本文通过对一例肝硬化失代偿期合并自发性腹膜炎患者的抗感染方案进行分析，临床药师在此次病例治疗过程中，全程监护患者用药，及时查找相关治疗指南及文献，协助临床医师制定个体化给药方案，密切关注患者在院期间的病情发展、出现的不适与药物不良反应的相关性，及时向临床医师提出优化药物治疗方案的措施，既保障了患者用药的合理性和安全性，也在一定程度上降低了药物不良反应的发生率，提升了药物持续治疗的有效性。