扶正养荣膏对气血两虚型非霍奇金淋巴瘤化疗患者免疫功能及中医证候的改善作用

李雪松 段赟 郭炳涛 夏小军 崔杰 姜俊峰 王玉虹 雷旭东

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050

恶性淋巴瘤（Malignant Lymphome，ML）亦称淋巴瘤，是发生于淋巴结和（或）结外淋巴组织的肿瘤［1］。根据病理组织学类型，可将ML 分为非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）两大类。NHL 约占ML 90%，且发病率有逐年上升趋势［2］。目前，化疗为非霍奇金淋巴瘤的主要治疗方法，治愈可能性较大［3-4］。研究显示，NHL 化疗后免疫功能下降、白细胞下降，极易延误化疗进程或导致患者出现严重感染而死亡［5］。目前临床上所使用的丙种球蛋白、转移因子、胸腺肽等价格昂贵，而且疗效欠稳定，长时间使用可能会导致依赖，甚至影响自身的免疫力调节。为改善NHL 化疗患者免疫功能或状态，保证化疗按时进行，本研究采用扶正养荣膏进行NHL 化疗患者免疫功能低下的防治，取得了满意的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2017 年7 月至2020 年12 月在甘肃省肿瘤医院中西医结合血液病科就诊的NHL 患者244 例，所有病例均符合诊断标准及纳入标准。采用随机分组法分为对照组和观察组，各122 例。其中，6 例（对照组4 例，观察组2 例）患者在治疗过程中因无法耐受化疗而提前退出试验研究，按照脱落病例处理，故实际观察病例对照组118 例，观察组120 例。两组患者性别、年龄、病理亚型、临床分期、化疗方案强度、治疗史等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较［例（%］）

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准。参照《中国淋巴瘤诊治专家共识（2016 年版）》［6］相关疾病诊断标准进行NHL 的诊断和Ann Arbor 临床分期。②中医辨证分型标准。中医证候诊断标准参考2002 年发布的《中药新药临床研究指导原则》［7］（试行）中关于“气虚证”及“血虚证”的辨证标准拟定：a.主症：神疲乏力，气短懒言，面色萎黄；b.次症：头昏眼花，自汗，心悸失眠。舌象、脉象：舌淡苔薄白，脉细弱。具备主症三项和次症一项，结合舌脉即可诊断“气血两虚证”。

1.3 入选标准 纳入标准。①符合NHL 诊断标准；②中医辨证为气血两虚证。③年龄18～70 岁。④KPS≥60分。⑤预计生存期≥3 个月。⑥化疗前白细胞≥4.0×109/L。⑦无合并其他严重疾病（心、肝、肾、血液病）病史。⑧自愿接受临床研究，并签署知情同意书。排除标准。具备下列条件之一者可作为排除病例：①不符合以上纳入标准。②NHL 属于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴性细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和Sezary 综合征等亚型者。③骨髓、中枢神经系统受侵者。④重度免疫功能低下者。⑤妊娠或哺乳期妇女。⑥精神病患者。⑦既往治疗史中发现用药的依从性差者。

1.4 方法 两组化疗方案的选择：根据患者病理亚型、临床分期、前次治疗后评估结果，按CSCO 指南淋巴瘤推荐方案：一线方案选择R±CVP、CHOP、R-CHOP 等，二线或后线方案选择R±EPOCH、GDP、DHAP、ICE 等。对照组给予单纯西医化疗或免疫化疗。观察组在化疗或免疫化疗的基础上，给予扶正养荣膏（甘肃省肿瘤医院自制）口服，20g/次，2 次/d，21d 为1 个疗程，共1 疗程。治疗期间，两组均可给予同样的对症及支持治疗，如输注血制品、升白细胞治疗。禁止使用具有增强免疫功能的药物或中药。

1.5 观察指标 ①免疫功能相关指标。T 细胞亚群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的变化情况。抽取患者清晨空腹静脉血标本，利用流式细胞检测血中CD3+、CD4+细胞百分比及CD4+/CD8+比值。②患者血清中IgA、IgG、IgM 水平变化情况。抽取患者空腹静脉血，利用自动生化分析仪，采用免疫比浊的方法检测患者血清中IgA、IgG、IgM 的含量。③中医证候症状疗效。参照2002 年版《中药新药临床研究指导原则》［7］（试行）及《中医虚证辨证参考标准》［8］制订；证候积分值（率）采用尼莫地平法计算［证候积分值（率）=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%。④安全性指标。在治疗过程中观察两组病例不良事件发生率、程度与类型以及生命体征、肝肾功能等安全性指标。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0 统计分析软件分析数据。计量资料比较采用t 检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料采用非参数秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后T 淋巴细胞水平比较 治疗前两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者对血清T 细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用以及对血清CD8+T 细胞水平的降低作用均明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后T 淋巴细胞水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后T 淋巴细胞水平比较（±s）

注：与对照组比较，★P＜0.05

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2.2 两组患者治疗前后血清IgA、IgG、IgM 水平比较治疗前两组血清IgA、IgG、IgM 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组上述指标血清含量均有所上升，且各项指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清IgA、IgG、IgM 水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清IgA、IgG、IgM 水平比较（±s）

注：与治疗前比较，☆P＜0.05；与对照组比较，＊P＜0.05

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2.3 两组患者治疗后生活质量变化情况比较 观察组治疗后生活质量改善情况优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗后生活质量变化情况比较（例）

2.4 两组患者治疗后中医证候症状疗效比较 观察组神疲乏力、气短懒言、头晕眼花、自汗盗汗、心悸失眠等症状的改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。见表5。

2.5 安全性评价 共发生4 次不良事件。其中对照组3 例患者总计发生3 次不良反应，主要表现为发热、腹泻、胃脘不适；对照组1 例患者总计发生1 次不良反应，主要表现为发热。两组实验室指标、尿便常规及心电图异常均无临床意义。

表5 两组患者治疗前后中医证候症状疗效比较（例）

3 讨论

NHL 化疗后免疫功能低下属于祖国医学“虚劳”“血虚”“血虚发热”“气虚发热”等范畴。本研究通过大量文献研究及临床实践，认为NHL 化疗后免疫功能低下的形成机制主要为“药毒”进入体内，销铄气血；或药毒直中骨髓，髓海空虚，髓不化血；或损及于肾，精不化血；或药毒败伤脾胃，气血生化乏源。气血不足，则卫外不固，易感外邪，可见多汗恶风，畏寒发热；气血不足，则四肢百骸失养，则见乏力倦怠，心悸失眠，面色不华。该病其病位在气血，与脾、肾亏虚密切相关，故益气养血兼顾脾肾为其治疗大法。

扶正养荣膏具有补气养血之功效，用于治疗和预防因放化疗引起的免疫功能低下、血细胞减少，或骨髓抑制等。该方是临床治疗方，将其制成膏剂便于携带服用。方中重用黄芪补气，当归补血，使气旺而血生；两药相合为君药。阿胶补血填精，与山茱萸相伍助当归滋补血；党参、山药助黄芪补气，又能助当归补血而生津，四药共助君药补气养血，为臣药。茯苓、炒白术、砂仁健脾和胃，以助运化；川芎、鸡血藤养血化瘀；菟丝子、桂枝温阳通脉，以上七味共为佐药。另以炙甘草调和诸药。全方共凑补气养血之功，又兼顾先后天之本脾肾，使气血生化源源不断。故可达到预防和治疗NHL 化疗后免疫功能低下的目的。

外周血单个核细胞中CD4+百分比、CD8+百分比及CD4+/CD8+可直接反应机体免疫功能。T 淋巴细胞亚群比例的改变可导致机体正常免疫功能状态的改变，CD4+/CD8+上调可提示机体免疫功能升高，相反CD4+/CD8+下调则提示机体出现免疫抑制［9］。血清IgA、IgG、IgM 水平反映了体液免疫情况。而RTX 治疗B-NHL 后会损伤患者体液免疫，同时增加感染事件发生率［10］。扶正养荣膏药效学研究结果表明［11］，该制剂能明显抑制环磷酰胺引起的小鼠网状内皮系统细胞吞噬功能降低、小鼠DNCB 迟发型超敏反应减弱和小鼠血清溶血素抗体数量减少，提示扶正养荣膏能增强环磷酰胺所致小鼠免疫功能低下。扶正养荣膏急性毒性反应试验表明［12］，小鼠未出现死亡时最大给药量为62.0g/kg·d，是临床人日口服剂量0.33g/kg·d 的186 倍，由于人临床用药量远不可能达到这个剂量倍数，故扶正养荣膏按临床日用量给药是安全的。本研究结果显示，观察组患者对血清T 细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用以及对血清CD8+T 细胞水平的降低作用均明显优于对照组；治疗后两组上述血清IgA、IgG、IgM 水平均有所上升，观察组各项指标均高于对照组，表明扶正养荣膏可增强NHL 化疗患者免疫功能。本研究结果还显示，扶正养荣膏能改善NHL 化疗患者的乏力倦怠、头晕眼花、自汗盗汗、心悸失眠等症状。

综上所述，扶正养荣膏具有明显的增强NHL 化疗患者免疫功能的作用，而且可减少临床症状，为临床防治该病提供了更多的选择。