扶正防癌方对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群、调节性T淋巴细胞及炎症相关因子水平的影响※

陈贵敏 韩雨霏 王玉梅

(1.山东省临沂市肿瘤医院内科二病区，山东 临沂 276000；2.山东省临沂市肿瘤医院普外二科，山东 临沂 276000；3.山东省临沂市肿瘤医院乳腺科二病区，山东 临沂 276000)

肺癌是一种呼吸系统占位性疾病，可发生于各个年龄段[1-2]，在全球范围内其发病率及死亡人数均居高不下，并且近年来呈逐渐上升趋势[3-4]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)较为常见，NSCLC患者占肺癌患者总数的90%以上[5-6]。NSCLC发病隐匿，多数患者在确诊时已为晚期，错过了手术根治的最佳时机，具有早期确诊率低、手术切除率低以及5年生存率低等特点[7-8]。目前，临床治疗晚期NSCLC多采用化学药物方案，一定程度上可控制并延缓病情，但药物毒副作用明显，导致患者日常生活质量明显降低，治疗依从性及耐受性也有一定程度的受限[9-10]。诸多研究发现，中医药治疗晚期NSCLC，可改善机体免疫内环境，加强对肿瘤细胞的免疫监视和清除功能，从而提高治疗效果，改善患者日常生活质量，延长生存期[11-13]。临床显示，扶正防癌方能够补脾益气，滋养肝肾，扶正补虚，有利于提高晚期NSCLC患者的免疫力，抑制肿瘤生长。为进一步观察其临床效果，本研究在常规基础治疗基础上加扶正防癌方治疗晚期NSCLC患者50例，并与常规基础治疗50例对照，观察对外周血T淋巴细胞亚群、调节性T淋巴细胞(Treg)及炎症相关因子水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2021年3月我院内科二病区住院治疗的晚期NSCLC患者100例，男56例，女44例；年龄42～72岁，TNM分期Ⅲb期64例，Ⅳ期36例；病理分型：鳞癌66例，腺癌34例，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男29例，女21例；年龄42～68岁，平均(64.25±4.63)岁；TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；病理分型：鳞癌34例，腺癌16例。对照组50例，男27例，女23例；年龄46～72岁，平均(64.67±4.75)岁；TNM分期：Ⅲb期33例，Ⅳ期17例；病理分型：鳞癌32例，腺癌18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 所有患者均符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[14]中NSCLC的诊断标准，TNM分期为Ⅲb、Ⅳ期；不适合或拒绝放化疗；无肝肾功能障碍；预计生存时间≥3个月；无治疗禁忌证；患者对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书；本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2.2 排除标准 存在其他肿瘤疾病；伴重要脏器功能严重不全者；对本研究药物过敏者；意识障碍者；处于妊娠期、哺乳期者；凝血功能障碍者；中途退出者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规基础治疗。维生素B6注射液(瑞阳制药股份有限公司，国药准字H37022043)0.1 g、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)(马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H20080542)2支，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次静脉滴注；复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)(广东利泰制药股份有限公司，国药准字H20057838)250 mL，每日1次静脉滴注。用药过程中患者出现不良反应，予以积极对症治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加扶正防癌方治疗。药物组成：党参、黄精、肉苁蓉、枸杞子、熟地黄、薏苡仁、山茱萸、山药、鸡内金、鹿角胶各15 g，生黄芪30 g。每日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均28 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 免疫功能 治疗前及治疗结束后，分别抽取2组患者空腹肘静脉血，采用美国Becton Dickinson and Company生产的流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Treg水平。

1.4.2 炎症相关因子 治疗前及治疗结束后抽取2组患者空腹肘静脉血5 mL，静置30 min，3000 r/min，离心5 min分离血清，置于冰箱(-20 ℃)待检。检测C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、IL-10水平，IL-6、IL-10用酶联免疫吸附法检测，CRP用免疫比浊法检测，试剂盒均为深圳科润达生物工程有限公司生产，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 近期疗效标准 完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展(PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%，有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%[15]。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 治疗组疾病控制率为40%(20/50)，有效率为0，对照组分别为32%(16/50)、0。2组疾病控制率和有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后T淋巴细胞亚群及Treg水平比较 治疗后，2组CD4+、CD4+/CD8+水平均较本组治疗前升高，CD8+、Treg水平均较本组治疗前降低，且治疗组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+、Treg水平低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后T淋巴细胞亚群及Treg水平比较

2.3 2组治疗前后炎症相关因子水平比较 治疗后，2组IL-10、IL-6、CRP水平均较本组治疗前显著降低，且治疗组IL-10、IL-6、CRP水平均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后炎症相关因子水平比较

3 讨论

目前，肺癌的致死率、发病率均位于恶性肿瘤首位[16-17]。临床发现，绝大部分NSCLC早期症状不明显，诊断率低，往往发现时已到中晚期，错过最佳治疗时机，同时患者免疫力低下，身体状态不佳[18]。故在积极对症治疗的同时，增强免疫力对提高患者生活质量有积极作用。

NSCLC属中医学“肺积”“虚劳”“肺痿”等范畴，病理机制为全身虚、局部实，一般认为其发病是由于机体正气不足，形成气结、血瘀、痰凝等多种病理产物，彼此胶着，积聚肺部，日久而成有形肿块，是一种因虚致实、虚实夹杂的病证[19]。而邪毒结聚，人体正气最易耗伤，邪长正消，正气受戕益甚。由此可见，正虚为NSCLC发生的内因，同样也是患者病情进一步恶化的关键。因此，中医对NSCLC辨证施治的核心在于扶正固本。肾藏真阴而寓元阳，为先天之本，脾为气血生化之源，为后天之本，二者相互资生，则形充体健。脾肾功能的强弱决定着人体正气的盛衰，因此健脾补肾法是晚期NSCLC治疗中最为重要的扶正法则。扶正防癌方方中，生黄芪、党参补脾益气；黄精、山药补肾健脾，生津益肺；枸杞子、山茱萸、熟地黄、肉苁蓉、鹿角胶滋补肾阴，温补肾阳；薏苡仁、鸡内金健脾消积，防诸补益药滋腻碍胃。诸药合用，共奏补脾益肾、平衡阴阳、调补气血之功，以达扶正固本之效。

T淋巴细胞是机体重要的免疫效应细胞，能够通过不同种类的细胞亚群调节其功能，完成其免疫调控机制，在介导肿瘤免疫监视和免疫应答中承担着重要作用，是评估体内细胞免疫的关键指标，并广泛用于肿瘤的疗效评估及预后预测。成熟的T淋巴细胞主要包括 CD4+、CD8+T淋巴细胞。CD8+T淋巴细胞又称细胞毒性T细胞，能够特异性的杀伤靶细胞。有研究检测显示，NSCLC患者外周血CD8+T淋巴细胞比例较健康人显著增加，CD4+、CD4+/CD8+显著降低[20]。肿瘤细胞能够大量合成并分泌免疫抑制因子，降低CD4抗原量，对T淋巴细胞增殖分化等产生明显抑制作用，CD8+细胞反应性因此显著上升，CD4+T淋巴细胞进一步受到限制，其数量显著降低，使CD4+/CD8+比例失衡，CD4+/CD8+明显降低。加之，随着患者病情进展，其体内合成和分泌的抑制性因子显著增加，诱导CD8+T淋巴细胞水平增高并阻断CD4+T淋巴细胞产生。Treg是一类维持正常机体免疫平衡的免疫抑制性细胞，可下调抗肿瘤免疫，从而有助于肿瘤免疫逃逸并促进的肿瘤生长[21]。本研究结果显示，治疗后治疗组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组(P<0.05)，CD8+、Treg水平低于对照组(P<0.05)。提示治疗组扶正防癌方有利于增强机体免疫功能，抑制肿瘤免疫逃逸。

研究证实，激活的炎性反应能够诱导肿瘤的发生，促进肿瘤细胞的转移，肿瘤微环境中存在大量的炎症细胞和炎症因子[22]。CRP是急性时相反应蛋白，可直接反映机体的炎症水平，又可反映肿瘤的复发等预后情况[23]。IL-10是一种主要由效应T细胞产生的免疫调节因子，被认为是具有免疫抑制作用的抗炎因子，可直接和间接作用于多种免疫细胞亚群, 协助肿瘤细胞免疫逃逸[24]。IL-6经典信号通路主要诱导急性期反应，具有抗炎作用，而其反式信号通路能够促进炎性反应，调控肿瘤细胞增殖，抗细胞凋亡，促进肿瘤进展[25]。本研究结果显示，治疗后，2组IL-10、IL-6、CRP水平均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。提示扶正防癌方有利于抑制NSCLC炎性应激反应，从而发挥抗肿瘤作用。

综上所述，扶正防癌方治疗NSCLC，可有效降低炎症相关因子水平，调节机体免疫，提高抗肿瘤效应。