泼尼松龙的药理作用及应用研究进展

康玉霞 ， 崔小七 ， 陈长青 ， 郭玉凡

(郑州百瑞动物药业有限公司 ， 河南 郑州 450000)

泼尼松龙(Prednisolone)，又名强的松龙、去氢氢化可的松、氢化泼尼松，化学名为11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，化学式为C21H28O5，分子量为360.45。泼尼松龙是泼尼松的体内活化代谢产物，泼尼松本身无生物学活性，需在肝脏将11-羰基转化为11-羟基，泼尼松龙才能发挥药理作用。泼尼松龙为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，有引湿性，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮或二氧六环中略溶，在三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解。泼尼松龙的化学结构式见图1。

图1 泼尼松龙的化学结构式

泼尼松龙属于中效肾上腺皮质激素类药物，具有该类药物的共性特征，有强大的抗炎、抗免疫、抗肿瘤等药理作用，临床上已有广泛的应用，长期大剂量使用会引发严重的不良反应，如库欣综合征、骨质疏松症、高血压、糖尿病等，抑制免疫调节，甚至会引发精神障碍，故临床应用一定要严格控制剂量和疗程。临床上泼尼松龙主要用于炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病等，本文调研了近年来国内外研究者有关泼尼松龙的药理作用及应用的文献报道，并对其进行总结和概括，以期为泼尼松龙的开发和研究提供参考。

1 泼尼松龙的药理作用

1.1 抗炎作用 炎症反应是临床常见的病理过程，可发生于机体的各个组织和器官。研究表明，肝损伤早期会引起机体Ca2+浓度升高[1]，Calpain-μ是Ca2+浓度依赖的细胞溶质蛋白酶，在肝细胞损伤中随着Ca2+浓度的升高被激活[2]，Calpain-μ被激活的程度与肝细胞质膜小泡的形成密切相关，细胞质膜小泡的形成是一种不可逆的损伤，进而导致细胞凋亡。有报道显示，肝的缺血再灌注损伤与活性氧自由基、血小板激活因子、血栓烷A2、白三烯B4、内皮素-1等多种炎症因子有关，其中白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)扮演了重要角色。以上这些炎症因子均会导致Ca2+浓度升高。Wang等[3]在局部缺血导致的大鼠肝损伤模型中发现，与生理盐水组相比，静脉注射3 mg/(kg·bw)和10 mg/(kg·bw)泼尼松龙处理的大鼠肝缺血再灌注2 h后血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的浓度明显降低，并呈剂量依赖性，肝细胞少见细胞膜质膜小泡，细胞形态清晰可见，且蛋白降解明显减少。由此可以推测，泼尼松龙对肝缺血再灌注损伤的保护作用是通过抑制炎症因子的生成进而抑制Calpain-μ的活性来实现的。Kyei等[4]采用脂多糖诱导新西兰白兔葡萄膜炎，试验组和对照组分别给予30 mg/(kg·bw)泼尼松龙和10 mL/(kg·bw)生理盐水进行处理，结果发现，试验组新西兰白兔房水中的中性粒细胞和蛋白渗出率、TNF-α、前列腺素E2(PGE2)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎性介质明显减少，组织病理结果显示，试验组新西兰白兔没有发现葡萄膜炎的炎症特征，对照组新西兰白兔眼色素层有中性粒细胞浸润的炎症特征。黄昕等[5]发现，给急性痛风性关节炎的患者肌注泼尼松龙40 mg/d，治疗后与治疗前相比，IL-6、TNF、血沉(ESR)、血尿酸(UV)水平均显著降低。

1.2 免疫抑制作用 泼尼松龙可以对免疫反应的各个环节产生作用，能抑制与免疫有关的细胞，降低机体的过度免疫反应引起的自身组织损伤，抑制巨噬细胞吞噬处理抗原，阻碍淋巴母细胞转化，破坏淋巴细胞，阻碍致敏T淋巴细胞介导的炎症反应，从而减轻变态反应和对异体器官移植的排异反应等。

多发性硬化是一种中枢神经系统炎症性自身免疫性疾病，涉及T细胞、B细胞、单核细胞等多种免疫细胞[6]。樊永平等[7]建立了Lewis大鼠试验性变态反应性脑脊髓炎动物模型，以探究泼尼松对该疾病的治疗作用和机制。试验开始后第10天，给Lewis大鼠灌胃给予5 mg/(kg·bw)泼尼松，连续16 d，发现给药组的病情较轻，临床体征评分显著降低；流式细胞检测结果显示，给药组CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞比率显著增加，CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比率无明显变化，NK细胞比率明显降低；病理结果显示，给药组大鼠大脑内角质细胞增生，淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞浸润不明显，“血管套”少见，海马区病变较轻，无炎性细胞浸润及血管套样改变，胶质细胞增生不明显。可见，泼尼松龙对试验性变态反应性脑脊髓炎的治疗作用与增加 CD3+、CD4+T淋巴细胞的比率，降低NK细胞比率，减轻病灶的炎性细胞浸润有关。此外，有研究者认为[8-9]，胎儿是一个同种异体移植物，许多女性不孕或流产的原因是胚胎早期母体不可控制的免疫排斥反应，泼尼松龙作为免疫抑制剂可以改善妊娠期免疫介导的体内环境，抑制子宫内膜NK细胞的数量和活性，抑制树突状细胞对T细胞免疫的激活作用，抑制Th1型免疫，促进Th2型免疫，增加Treg细胞的生成，促进免疫耐受。泼尼松龙还可以用于再生障碍性贫血，再生障碍性贫血发病机制尚不明确，T淋巴细胞介导造血干细胞的免疫损伤是其病理基础。泼尼松龙可抑制Ts细胞的增殖分化、去除NK细胞对造血细胞的抑制作用，大剂量的泼尼松龙可抑制Ts细胞的活性及造血祖细胞释放抑制因子，减少对各类增殖细胞的直接细胞毒副作用，激活造血干细胞，恢复骨髓造血功能[10]。

1.3 抗肿瘤作用 近年来，泼尼松龙在抗肿瘤方面的应用和研究也越来越广泛，常作为淋巴系统抗肿瘤药。研究表明，YKL-40基因在肿瘤细胞中高度表达，包括白血病细胞，但在正常的血液细胞中不表达，血清中YKL-40基因的水平与肿瘤的发展状况呈正相关。Heydarabad等[11]发现，将人类急性淋巴细胞白血病细胞株(CCRF-CEM)给予700 μmol/L的泼尼松龙进行处理，24 h和48 h后进行检测分析，RT-PCR结果显示，YKL-40基因的表达量显著下降，且48 h后更为明显。可见泼尼松龙可以降低YKL-40基因的表达，从而减少CCRF-CEM细胞的新陈代谢和增殖分化。也有研究表明，泼尼松龙可以诱导不成熟的淋巴母细胞凋亡，通过上调miR 15a和miR16-1两种miRNAs诱导CCRF-CEM的细胞凋亡[12]。此外，有报道显示，一氧化氮(NO)在骨的稳态平衡中扮演着重要角色，低浓度的NO促进骨的形成，高浓度的NO则抑制骨的形成[13]，缺乏诱导型NO合成酶(iNOS)的小鼠在骨形成和骨愈合的过程中表现出畸形状态[14]。Cazzaniga等[15]在骨肉瘤SaOS2细胞模型的研究中发现，骨肉瘤细胞SaOS2分别给予1、3、6 μmol/L和9 μmol/L泼尼松龙进行处理，后三组细胞均表现出明显的增殖抑制现象，且浓度越大，增殖抑制作用越明显。进一步研究结果表明，泼尼松龙是通过上调iNOS通路，诱导NO的释放进而抑制SaOS2细胞的增殖。郭列平等[16]在骨髓瘤RPMI 8226细胞模型的研究中发现，与DMSO对照组相比，50 μmol/L泼尼松龙处理组的RPMI 8226细胞增殖抑制率明显提高，并将RPMI 8226细胞阻滞于G1/G0期，促进骨髓瘤细胞的凋亡。

2 泼尼松龙的不良反应

2.1 致抑郁作用 李智飞[17]研究发现，给雄性猕猴肌内注射泼尼松龙15.9 mg/(kg·bw)，持续43 d，与生理盐水组相比，注射泼尼松龙的猕猴蜷缩行为的频率和持续时间都显著增加，自主活动、环境探索行为、刻板行为、自理毛行为的频率和持续时间显著减少。结果提示长期肌内注射泼尼松龙可以扰乱下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的稳态，最终导致抑郁症状的出现。

2.2 致骨质疏松和股骨头坏死 长期、大剂量使用泼尼松龙等糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)类药物可诱发骨代谢异常，引发骨质疏松、股骨头坏死等病症。GC类药物可诱导骨细胞和成骨细胞的凋亡，促进破骨细胞的生成，并延长其寿命，导致骨形成障碍[18-19]。GC诱导的骨细胞凋亡小体可增加TNF-α和IL-6的生成，而TNF-α可诱导骨细胞凋亡并导致骨质量的恶化[20]。此外，GC还可诱发机体的脂肪代谢异常，表现为骨髓脂肪细胞的肥大和血液中低密度脂蛋白和胆固醇水平的升高，形成高脂血症，促进血栓形成，引起股骨头的血循环障碍，进而引发股骨头缺血性坏死[21]。因此，泼尼松龙等GC类药物常用于制作骨质疏松及股骨头坏死的疾病模型。

泼尼松龙致骨质疏松的报道较为常见，目前在小鼠、大鼠、斑马鱼和兔等动物上均有相关报道。徐志平等[22]用12周龄雄性Wistar大鼠，皮下注射泼尼松龙2.5 mg/(kg·bw)，持续4周，诱导形成骨质疏松症，显微CT分析显示，骨质疏松大鼠骨表面密度、小梁骨组织体积密度、小梁数和小梁数厚度显著降低，血清中碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶活性以及磷和钙的浓度显著增加。钱文彬等[23]将12月龄新西兰白兔通过双侧卵巢切除和泼尼松龙诱导8周建立骨质疏松症模型，8周后白兔股骨的骨密度较造模前明显降低。

2.3 致肾上腺皮质功能减退 泼尼松龙属外源性肾上腺皮质激素，长期大剂量使用，会对下丘脑和垂体前叶造成反馈性抑制，使肾上腺皮质功能减退，造成内源性皮质激素分泌不足。郑进等[24]对长期大剂量注射泼尼松龙并引发感染致死的病例研究中发现，6例病例通过臀部肌内注射泼尼松龙，日剂量62.5～125 mg，持续24～40 d，总量2 178.5～4 500 mg，均表现出注射局部严重感染，主要症状为局部红肿、剧痛，感染面积大、部位深，并迅速向周围蔓延。6例患者均立即停用泼尼松龙，切开脓肿引流并给予大剂量抗菌药治疗，但最终仍因严重感染导致死亡。分析其原因是由于长期大量使用糖皮质激素使抗体形成受阻，机体抗感染能力减弱，突然停药，引发医源性皮质功能不全，最终导致病情恶化以致死亡。

2.4 其他不良反应 除以上几种不良反应外，长期大剂量服用泼尼松龙，还会引起下肢浮肿、创口愈合不良、肌无力、低血钾综合征，血糖、血胆固醇、血脂肪酸和血钠水平升高；引发老年患者高血压及糖尿病；孕期给药可通过胎盘代谢，增加胚胎腭裂、胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率；哺乳期给药可通过乳汁排泄，造成婴儿生长受抑制、肾上腺皮质功能抑制。此外，未查询到关于泼尼松龙的急性毒性试验和长期毒性试验报告，因此，在人和动物的临床用药中应权衡利弊，遵循药理剂量给药，长期超剂量给药可能造成不可预知的损伤甚至死亡。

3 泼尼松龙的应用

3.1 在动物疾病模型中的应用 动物疾病模型是对人或动物相关疾病的模拟，在新药筛选和开发中发挥着重要作用。目前，泼尼松龙主要用于“气虚”性中医临床症候和骨质疏松、股骨头坏死等动物疾病模型的制作。钱宏梁等[25]选用ICR、BALB/c、C57BL/6J、KM和裸小鼠5种小鼠为试验对象，以泼尼松龙0.5 mg/(kg·bw·d)灌胃给药，连续14 d，每日监测小鼠体重，给药第14天时，运用小鼠辨证论治实验方法学检测小鼠中医四诊信息，发现ICR小鼠呈现类似临床的“肾虚”或“脾虚”为主的“气虚”性中医临床症候。Huang等[26]给大鼠肌内注射15 mg/(kg·bw)泼尼松龙，1周2次，持续12周;Kozai等[27]选用雄性10周龄的骨代谢不稳定的大鼠，饲喂泼尼松龙40 mg/(kg·bw)，1周3次，持续8周；Ogoshi等[28]选用雌性6月龄骨代谢较稳定的Wister大鼠，皮下注射泼尼松龙20 mg/(kg·bw·d)，持续4周，均成功复制出骨质疏松模型。He等[29]将受精后5 d的斑马鱼幼鱼分别暴露在0.5、5 μmol/L和25 μmol/L的泼尼松龙二甲基亚砜(DMSO)溶液中培养，在8、12 d和15 d进行染色观察，发现斑马鱼幼鱼骨质疏松程度呈剂量和时间依赖性，且25 μmol/L、培养15 d是诱导斑马鱼幼鱼骨质疏松的最佳条件。向湘等[30]将3月龄野生型斑马鱼暴露于50 μmol/L的泼尼松龙溶液中，28.5 ℃下培养20 d，并利用光学相干层析术进行活体成像，发现模型动物骨组织光散射减弱，光子量明显减少，处死后取颅骨进行元素含量电镜扫描能谱分析，发现斑马鱼颅骨内所含钙、磷比例明显下降。范武等[31]在日本大耳兔左侧臀肌注射10 mg/(kg·bw)的醋酸泼尼松龙注射液，1周2次，连续4周，成功复制股骨头坏死模型。佟鹏等[32]通过间隔12周给兔耳缘静脉注射2次马血清10 mL/(kg·bw)后，连续6 d臀肌注射8 mg/(kg·bw·d)的醋酸泼尼松龙，以80%的成功率获得股骨头坏死模型。

3.2 临床应用 泼尼松龙在人类疾病中的应用较为广泛。李丹[33]研究发现，泼尼松龙单独用药和与丹参联合用药对口腔黏膜下纤维化均有治疗作用，且联合用药治疗效果优于单独用药。针对常规治疗无效的突发性耳聋病例，孙小兵[34]联合常规疗法与鼓室内注射泼尼松龙对症治疗，发现可以明显改善患者的听力状况。蔡圳等[35]采用泼尼松龙局部注射以及与沙利度胺口服联合用药治疗口腔糜烂型扁平苔癣，发现有效率在70%以上，且联合用药疗效优于单独用药。泼尼松龙还可用于婴儿痉挛症的治疗，研究发现，婴儿痉挛症患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴调节功能紊乱，泼尼松龙可通过负反馈抑制促肾上腺皮质激素释放激素分泌，进而起到控制痉挛发作的作用。梁法亮等[36]研究发现，小剂量(10 mg/d)的泼尼松龙可以有效降低多囊卵巢患者的雄激素水平，增加雌激素的分泌，促进排卵和受孕。可能是由于泼尼松龙与激素受体的亲和力较大，可使垂体促肾上腺皮质激素的分泌受到抑制，而肾上腺雄激素的分泌依赖促肾上腺皮质激素，因而使体内肾上腺雄激素水平下降。

此外，泼尼松龙在动物疾病方面的应用也有报道。瑞普(天津)生物药业有限公司[37]开发了一种复方阿莫西林乳房注入剂，主药由阿莫西林、克拉维酸钾、泼尼松龙等组成，用于奶牛乳房炎的治疗，临床治愈率为84.14%，有效率为94.27%。中国农业大学[38]以阿莫西林、硫酸黏菌素、泼尼松龙为主药制备了一种兽用混悬液，用于猪传染性胸膜肺炎与大肠埃希菌病混合感染的治疗，治愈率达82.9%，总有效率达91.2%。华益药业科技(安徽)有限公司公开的泼尼松龙片，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病以及宠物口炎的治疗。Morgan等[39]采用洛莫司汀、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松龙联合用药治疗犬的T细胞淋巴瘤，患犬无进展生存时间、平均生存时间均显著延长。尹佳佳等[40]对1例临床症状为全身大量皮下结节，部分结节表面破溃，抗生素治疗后伤口长期愈合不良，最终确诊为脓性肉芽肿并发脂膜炎的病犬进行泼尼松龙治疗，以1 mg/(kg·bw)的剂量口服给药，连用6周，病犬基本痊愈。

4 展望

本文就近年来国内外研究者有关泼尼松龙的药理作用及应用现状进行了简要综述。大量的研究结果表明，泼尼松龙具有强大的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等药理作用，并在炎症性疾病的治疗、免疫抑制、抗肿瘤及激素调节等方面有着广泛的应用，但长期大剂量使用可致抑郁，引起骨质疏松、创口愈合不良、肌无力，影响胚胎发育、抑制幼儿生长等，临床应用中应权衡利弊，严格控制给药剂量和疗程。在临床疾病的治疗中，泼尼松龙以联合用药为主，如与中药或化药组成复方制剂或联合用药，通过辅助抗炎达到治疗疾病的目的。泼尼松龙因其强大的药理作用，且价廉易得，不良反应相对较少，有非常广阔的开发前景，目前泼尼松龙在人类疾病中广泛用于口炎、突发性耳聋、关节炎、皮炎、肾移植患者的免疫抑制治疗等，而在动物疾病中仅见用于奶牛乳房炎及少数宠物口炎的治疗，应用范围不如人医用药广泛，其在兽医中的推广应用有待进一步加强。