肝移植受者免疫抑制剂症状困扰与服药依从性的相关性研究

于瑞，叶海丹，陈利芬，邱丽华，钱权，成守珍（.中山大学附属第一医院器官移植中心，广东 广州 50080；.中山大学附属第一医院护理部，广东 广州50080）

随着外科手术技术的不断进展、器官冷保存技术的改进，新型免疫抑制剂（immunosuppressive medication，ISM）的问世和围术期管理水平的提高，使得肝移植成为公认的治疗失代偿期肝硬化、急性肝衰竭、原发性肝细胞癌等终末期肝病优先选择且最有效的手段［1-3］。但肝移植术后为避免发生排斥反应，受者须终身服用ISM，如环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯、激素、硫唑嘌呤等。ISM 的不良反应会引发注意力或记忆力出现问题、食欲旺盛、睡眠障碍、疲乏等诸多症状，使肝移植受者长期处于一种慢性病状态，这些不适症状的发生一方面降低患者的生活质量，另一方面可能降低患者的服药依从性甚至导致移植失败。临床上曾有患者因药物不良反应擅自停用免疫抑制剂，发生排斥反应造成死亡的病例发生。也有研究显示［4-5］，肾移植受者感受到的药物不良反应症状对生活的影响越大，其服药依从性越差。肝移植受者服药依从性与ISM 相关症状的关系尚未有探讨，本研究旨在评估肝移植受者ISM 相关症状的发生及困扰情况，探讨其与服药依从性的关系，为临床工作采取针对性措施改善肝移植受者ISM 相关症状及服药依从性提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象：本研究采用便利取样，纳入2019 年1 月至2019 年12 月在中山大学附属第一医院器官移植中心进行肝移植术后复查的患者，并符合以下标准：纳入标准为 ① 年龄≥18 岁；② 初次接受肝移植；③ 具有一定的读写和语言沟通能力；④ 无理解障碍，无精神疾患；⑤ 同意参加研究。排除标准：① 多次肝移植或合并其他器官移植；② 伴有其他严重躯体或精神疾病；③ 存在意识障碍。本研究共调查了80 例患者，其中男性71 例，女性9 例，年龄为29 ～ 65（45.53±9.53）岁。

1.2 研究工具：① 免疫抑制药物依从性Basel 评估量表（basel assessment of adherence with immunosuppressive medication scale，BAASIS）。量表是由Leuven Basel 依从性研究小组发明的［6］，包含4 个条目来测量过去4 周移植受者服药依从性的4 个方面，如按时服药、按剂量服药、漏服药、连续性漏服药的情况，各条目得分相加为移植受者的服药依从性总分。得分越高，表示受者的服药依从性越差。当移植受者4 个条目得分均为1 分，即总分为4 分时，表示移植受者的ISM 服药依从性好，否则代表其服药依从性差。该量表已应用于国外实质性器官移植（如心脏移植、肝移植、肾移植等）受者服药依从性的测量，并具有较好的信效度。尚雅彬［7］等在肝移植群体中应用的信效度较好，内在一致性信度为0.688，重测信度为0.964。② 器官移植患者症状发生和症状困扰量表（modified transplant symptom occurrence and symptom distress scale，MTSOSD）由 Moons 等［8］编制，是评价器官移植患者免疫抑制治疗相关症状的自评量表，包含59 个条目。该量表采用 Likert 5 级评分法描述症状发生情况（0 代表从未发生，1 代表偶尔发生，2 代表有时发生，3 代表常常发生，4 代表总是发生）及症状困扰情况（0 代表一点也不困扰，4 代表非常困扰），维度总分为各条目得分相加。根据症状发生情况和症状困扰情况分别计算总分，得分范围为0 ～ 236 分，得分越高代表症状发生程度越频繁或越严重，症状困扰程度越严重。该量表在多项研究中得到应用，其信度及效度得到一致认可［9-10］。国内研究者金三丽等［9］将此量表翻译和本土化形成中文版MTSOSD，结果表明中文版MTSOSD 的 Cronbach’s α 系数为 0.897（按照症状发生情况）和 0.919（按照症状困扰情况），重测信度系数为 0.825（按照症状发生情况）和0.817（按照症状困扰情况），具有较好的信度和效度，适用于在临床中测评器官移植患者免疫抑制治疗的相关症状。③ 调查方法。采用现场调查方式进行资料收集。研究人员向研究对象解释填表目的、逐条解释量表内容及填写注意事项，当其不理解时，立即再次解释说明。量表现场填写，当场回收，有漏项未填时，提醒研究对象立刻补充。

1.3 样本量计算依据：我们在计算抽样样本量时，遵循以下公式

其中，z 值为95%CI 所对应的1.96；p 为ISM服药依从性，根据宫月乔等［11］研究显示，肝移植受者服药依从性为74.5%；d 为可接受的精确度，取 0.1。通过计算，需73 例样本量，考虑到样本的可能流失，流失率按10%，最终样本量80 例。

1.4 统计学分析：采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，计数资料用例数、百分比描述，计量资料用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用卡方检验；肝移植受者免疫抑制剂症状困扰与服药依从性的关系采用Logistic 回归分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝移植受者服用ISM 症状发生及症状困扰情 况：MTSOSD 症 状 发 生 得 分0 ～ 135（23.38±21.65）分，在59 个症状中，肝移植受者至少并存0 ～ 55 个症状，平均为13.61 个；症状困扰得分0 ～134（14.87±22.27）分，症状发生及困扰程度排前10 的见表1，其中入睡困难及感到疲劳在发生程度和困扰度上均分别在第1、第2 位。

表1 肝移植受者服用ISM 症状发生及症状困扰情况（±s）

表1 肝移植受者服用ISM 症状发生及症状困扰情况（±s）

排序 症状 症状发生度（分） 排序 症状 症状困扰度（分）1入睡困难 1.10±1.34 1 入睡困难 0.85±1.29 2感到疲劳 1.09±1.15 2 感到疲劳 0.66±1.02 3气短 0.91±1.08 3 肌肉无力 0.61±1.01 4肌肉无力 0.91±1.12 4 缺乏活力 0.58±1.00 5缺乏活力 0.79±1.11 5 难以集中注意力或记性差 0.50±1.09 6手颤 0.77±1.17 6 气短 0.48±0.83 7 难以集中注意力或记性差 0.74±1.21 7 声音改变 0.40±0.94 8腹泻 0.62±0.89 8 胃肠胀气 0.39±0.91 9背痛 0.61±0.92 9 嘴唇和/或口腔溃疡 0.38±1.04 10 手脚麻木 0.61±1.07 10 背痛 0.36±0.82

2.2 肝移植受者ISM 服药依从性情况：8 例（10%）肝移植受者服药依从性差，其中4 例漏服、4 例拖后时间服药，不同婚姻状况、术后时间的肝移植受者服药依从性有统计学差异（表2）。

表2 肝移植受者ISM 服药依从性情况

2.3 肝移植受者服用ISM 症状发生、症状困扰与服药依从性的关系（表3）：采用单因素Logistic回归分析，肝移植受者服用ISM 症状发生、症状困扰情况是服药依从性的影响因素，P、OR、95%CI 分 别 为0.025、0.970、 （0.945 ～0.996） 与0.018、0.966、（0.939 ～0.994）。与婚姻状况、术后时间变量进行多因素Logistic 回归分析，结果见表3。

表3 肝移植受者ISM 相关症状与服药依从性的关系

3 讨 论

肝移植术后患者需常规服用ISM，它就像一把双刃剑，在保护移植器官免受机体免疫攻击的同时，药物不良反应也给肝移植受者日常生活带来一定影响，一项纳入23 篇研究的系统评价［12］显示，肝移植受者术后经历的复杂不适症状是影响生活质量的首要因素。本研究中，所有被调查对象均或多或少有服药并发症发生，发生程度排前10 位的分别是入睡困难、感到疲劳、气短、肌肉无力、缺乏活力、手颤、难以集中注意力或记性差、腹泻、背痛、手脚麻木，包括睡眠相关、神经系统相关、活动耐力相关，与陈潇等［13］研究结果类似。Wang 等［14］纳入肝移植术后3 年及以上患者，研究结果表明，瘙痒、注意力不集中、感到疲劳是肝移植受者最常经历的症状，与本研究存在差异，可能是本研究调查对象多为术后1 年内患者，仍处于术后恢复期，机体对免疫抑制药物还未耐受，不适症状发生较多。肝移植受者困扰较大的症状主要是入睡困难、感到疲劳、肌肉无力、缺乏活力、难以集中注意力或记性差、气短、声音改变、胃肠胀气、嘴唇和（或）口腔溃疡、背痛，主要集中在活动耐力、睡眠，与症状发生情况不完全同步。盛俊等［15］研究显示，原位肝移植受者术后症状困扰严重程度位于前 5 位依次为入睡困难、疲乏、烦躁或不安、情绪波动、皮肤油腻，困扰程度前2 位的症状与本研究一致，可见入睡困难、感到疲劳对肝移植受者生活影响较大。提示医护人员在日常随访中，应多关注肝移植受者睡眠状况、疲劳程度，提醒肝移植受者日常生活中注意适当活动，以有氧运动为主，增加耐力训练，提高机体活力，通过运动、改善心情，甚至使用药物等多方面提高睡眠质量。

肝移植术后需长期服用ISM，由于药物不良反应、肝移植受者重返工作等，ISM 服药依从性常受到影响。Serper 等［16］根据他克莫司血药浓度的测量结果，32% 的肝移植受者药物依从性差。尚雅彬等［17］纳入研究对象以术后5 年以上为主，57.6%服药依从性差。宫月乔等［11］采用Morisky 服药依从性量表调查结果显示25.5%服药依从性低。本研究中，10%的肝移植受者服药依从性差，与国内外的研究结果有一定差异。原因可能是纳入研究对象的标准、数量不同，所采用的药物依从性测量指标不同以及不同研究中心对肝移植受者ISM 宣教的力度不同。本研究纳入研究对象为术后1 年内受者，处于密切随访期，医护人员会定时进行免疫抑制药物的宣教，不断强化免疫抑制药物认知，利于服药依从性的提高。对于术后1 年内的受者，3 个月以上与3 个月内的服药依从性有统计学差异（χ2=5.16，P=0.023），前者服药依从性低于后者。Chisholm 等［18］研究结果也显示，患者术后1 年内服药依从率随着时间延长而降低，与本研究结果一致。术后3 个月内，术前原发疾病引起的腹胀、水肿、胃纳差、厌油腻、出血等症状逐渐减轻，患者感受到肝移植手术及药物治疗带来的明显益处，重视免疫抑制药物治疗。随着手术时间的延长，肝移植对患者的身体创伤慢慢恢复，受者逐渐恢复正常、自我感觉良好，对肝移植及药物的重视程度开始下降，而服用免疫抑制药物存在一定的不良反应，且服药给家庭带来严重的经济负担也逐渐显现，这些因素均可导致部分受者自行调药、漏服药，甚至停药。而已婚受者服药依从性明显高于未婚/丧偶者（χ2=9.59，P=0.002），原因可能是已婚受者日常服药受到配偶的监督、提醒。研究显示［19-21］，家属的鼓励和支持可提高患者对不良反应的耐受阈值，家庭成员的有效监督可降低由于自觉症状好转或恶化而随意调整用药方案的风险，从而提高服药依从性。这些研究结果提示移植中心医护人员在识别、筛查肝移植受者服药依从性时，不能忽视术后时间、家庭成员对服药依从性所产生的影响，在肝移植受者免疫抑制剂服药宣教时让家属参与进来，将肝移植受者和家属看成一个治疗单位，尤其注意通过微信群、电话随访等方式强化术后3 个月以上及单身者免疫抑制药物的重要性。

长期服用ISM 会带来很多不良反应，如他克莫司、环孢素引发的神经系统损伤可导致双手震颤、头痛、失眠、情绪失调、癫痫发作甚至昏迷等。不良症状经历影响患者的服药依从性，滕莎等［4］对肾移植受者服药依从性与药物不良反应的研究显示，肾移植受者服药后症状越严重，其服药依从性越差。对于肝移植受者服药依从性的研究中，尚未有研究者探讨ISM 相关症状与服药依从性的关系。本研究多因素Logistic 回归分析结果显示，与未发生ISM 相关症状相比，发生相关症状的服药依从性是未发生的0.97 倍，肝移植受者感知到ISM 相关症状的严重度与服药依从性相关。本研究单因素Logistic 回归分析，ISM 症状困扰情况对肝移植受者服药依从性有影响，但多因素分析未进入到最终模型。在对肝移植受者的管理及随访中，医护人员应告知ISM 与排斥反应的关系，考虑可能出现的药物不良反应，并及时了解肝移植受者服用ISM后有无相关症状的发生，指导受者正确权衡遵医嘱服药与药物不良反应之间的利弊；当受者出现药物不良反应时，及时提供正确有效的缓解方法，帮助肝移植受者提高服药依从性。

本研究为单中心调查，且纳入样本有限，研究结果可能有一定局限性，今后可通过扩大样本量，纳入青少年人群，进一步探讨ISM 症状与服药依从性的关系。综上所述，肝移植受者服用ISM普遍存在药物相关不良反应，发生程度前5 位分别为入睡困难、感到疲劳、气短、肌肉无力、缺乏活力，这些症状的发生与服药依从性相关。对术后3 个月以上及单身肝移植受者随访时，应注意加强ISM 药物知识及依从性宣教，应重视了解肝移植受者ISM 相关症状的发生，及时指导对症处理，提高ISM 服药依从性，减少排斥反应的发生。