艾滋病患者合并分枝杆菌血流感染的临床特征分析

丁秀荣 刘家琛 陈淑华 康艳芳 王晨 娄金丽

结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）和非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）均是艾滋病（AIDS）患者常见的机会感染病原体，易导致播散性感染。在获得病原学证据之前，AIDS患者合并播散性分枝杆菌感染，很难鉴别是NTM 还是MTB感染，但二者在治疗药物选择、疗程和预后方面明显不同，特别是NTM 对常规抗结核药物普遍耐药，一旦误诊，往往造成治疗的延误［1］。目前，国内关于AIDS合并分支杆菌血流感染的相关报道还不多见。为此，笔者对135 例AIDS合并分枝杆菌血流感染患者的临床资料进行回顾性分析，并比较MTB感染者和NTM 感染者的临床和影像学特征，以期为临床诊治提供参考。

对象和方法

1.研究对象：采用回顾性研究方法，搜集2016年6月至2021年6月首都医科大学附属北京佑安医院确诊并收治的135例AIDS合并分枝杆菌血流感染的住院患者为研究对象，其中，男性124 例（91.9%），女性11 例（8.1%）；年龄范围为22～76岁，平均年龄（37.0±11.1）岁。通过电子病历系统，收集研究对象临床资料，包括病史、症状、体征、实验室检查结果、病原学特点、影像学特征和诊治情况。

2.诊断标准：AIDS诊断参照《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》；分枝杆菌血流感染诊断标准为静脉血或骨髓分离培养出MTB或NTM。

3.病原学检测：采用BACTEC 9120血培养仪（购自美国BD公司）对AIDS患者的外周血液或骨髓标本进行分枝杆菌培养。对培养阳性样本行抗酸染色镜检以确定是否为分枝杆菌。抗酸染色阳性标本检测MTB MPB64特异蛋白（胶体金法，试剂盒购自杭州创新生物检控技术有限公司），阳性为MTB，阴性则为NTM。将MPB64抗原阴性标本转种到中性改良罗氏培养基（购自珠海贝索生物科技有限公司），待长出菌落后，用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪（MALDI-TOF MS，德国Bruker公司）进行菌种鉴定。

4.统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以“”描述，组间差异的比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以“中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］”描述，组间差异的比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以“百分率（%）或构成比（%）”描述，组间差异的比较采用χ2检验；均以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.菌种鉴定：经病原学检测，135例研究对象中MTB感染64例（47.4%），NTM 感染71例（52.6%）。NTM 分离株中包括鸟分枝杆菌40株（56.3%）、胞内分枝杆菌15 株（21.2%）、哥伦比亚分枝杆菌10株（14.1%）、马萨分枝杆菌3株（4.2%）、堪萨斯分枝杆菌3株（4.2%）。

2.临床特征：NTM 感染组男性占87.3%（62例），MTB感染组男性占96.9%（62例），两组间差异无统计学意义（χ2=2.926，P=0.087）；NTM 感染组平均年龄为（34.7±10.0）岁，明显低于MTB感染组［（39.5±11.9）岁］，差异有统计学意义（t=2.520，P=0.013）。研究对象主要临床表现为发热、咳嗽、咳痰、乏力、腹泻、喘息、消瘦等。MTB感染组发热、咳嗽、咳痰的发生率，以及体温峰值均明显高于NTM 感染组，见表1。

表1 艾滋病合并MTB感染与合并NTM 感染患者的临床表现分析

多数研究对象同时合并感染一种或几种其他病原体，其中，MTB感染组合并感染梅毒、口腔念珠菌、肺孢子菌和乙型/丙型肝炎病毒者分别为26例（40.6%）、23 例（35.9%）、16 例（25.0%）和5 例（7.8%）；NTM 感染组则分别有20 例（28.2%）、27例（38.0%）、18例（25.4%）和7例（9.9%），两组比较差异均无统计学意义（χ2值分别为2.325、0.063、0.004、0.174，P值分别为0.127、0.802、0.952、0.677）。MTB感染组合并其他细菌性肺炎的比率（28例，43.8%）高于NTM 感染组（16例，22.5%）；合并巨细胞病毒血症的比率（12 例，18.8%）低于NTM 感染组（25例，35.2%），差异均有统计学意义（χ2值分别为6.895和4.584，P值分别为0.009和0.032）。

3.实验室检查结果：多数研究对象表现为血红细胞沉降率增快，C反应蛋白、降钙素原升高、低蛋白血症和贫血等。MTB感染组血培养报阳性时间明显长于NTM 感染组；降钙素原、白细胞计数、血红蛋白、痰涂片抗酸染色阳性率均明显高于NTM感染组，见表2。

表2 艾滋病合并MTB感染与合并NTM 感染患者的实验室检测指标比较

4.CD4+T淋巴细胞计数：研究对象CD4+T淋巴细胞计数为10（4，30）×106/L，明显降低，其中，MTB感染组CD4+T淋巴细胞计数为14（8，55）×106/L，明显高于NTM 感染组的7（2，20）×106/L，差异有统计学意义（Z=-3.434，P=0.001）。MTB感染组CD4+T淋巴细胞计数≤50×106/L者的占比明显低于NTM 组，而CD4+T 淋巴细胞计数（51～100）×106/L者的占比明显高于NTM 组，差异均有统计学意义，见表3。

表3 艾滋病合并MTB感染与合并NTM 感染患者CD4+T淋巴细胞计数分布情况

5.影像学表现：83.0%的研究对象双肺受累，主要影像学表现为结节影、斑片影、磨玻璃影、索条影等；多发淋巴结肿大，以胸腔淋巴结肿大最常见。MTB感染组粟粒影与胸腔淋巴结肿大的发生率高于NTM 感染组，差异均有统计学意义，见表4。

表4 艾滋病合并MTB感染与合并NTM 感染患者影像学表现的比较

6.治疗转归：研究对象住院时间范围为1～149 d，住院时间中位数（四分位数）为21（12，33）d。MTB感染组住院时间范围为1～81 d，住院时间中位数（四分位数）为18（8，25）d；NTM 感染组住院时间范围为1～149 d，住院时间中位数（四分位数）为26（15，38）d；MTB感染组住院时间明显短于NTM感染组，差异有统计学意义（Z=-3.344，P=0.001）。

研究对象出院时，78 例（57.8%）症状好转，44例（32.6%）自动出院，13例（9.6%）死亡。MTB感染组出院时症状好转33例（51.6%）、自动出院20例（31.3%）、死亡11例（17.2%）。NTM 感染组出院时症状好转45例（63.4%）、自动出院24 例（33.8%）、死亡2例（2.8%）。MTB感染组死亡率明显高于NTM 感染组，差异有统计学意义（χ2=5.328，P=0.021）。

讨 论

分枝杆菌是AIDS患者血流感染的常见病原菌，其发生率与当地结核病的总体发病率相关。在东南亚和撒哈拉以南非洲国家，AIDS患者合并分支杆菌血流感染率为17%～54%，是最主要的病原菌，但在西方国家则发生率较低［2］。我国是结核病高负担国家，但国内报道的分支杆菌血流感染的发生率并不高。上海地区报道的AIDS患者分枝杆菌血培养的阳性率仅为2.8%［3］，云南地区为5.7%［4］。分枝杆菌的低检出率可能与其检测方法有关。文献报道，单次血培养只能检出2/3的分枝杆菌感染者［5］；累及2个及以上器官的粟粒型肺结核患者血培养阳性率仅为20%［6］。可见，仅依靠血培养方法很可能会低估AIDS患者分枝杆菌血流感染的发生率。此外，本研究中分枝杆菌血培养阳性的中位时间为433 h（NTM 感染组为260 h，MTB感染组为478 h），如此长的培养时间明显延误了临床的针对性治疗。Barr等［2］报道，多种样本送检（血液、骨髓、痰、尿、淋巴结等），联合多种检测方法（血培养、GeneXpert MTB/RIF、尿脂阿拉伯甘露聚糖抗原、病理检测）可提高分枝杆菌血流感染的检出率，缩短确诊时间。

近年来，NTM 病呈快速增长趋势，作为血流感染的病原菌，其发病率在很多国家和地区已超过MTB［7-8］。NTM 感染经常被误诊为结核病，而两者治疗方案明显不同。依靠现行的菌种鉴定方法，确诊NTM 感染大约耗时2～4周，无法满足临床早发现、早治疗的需求。因此，根据临床特征差异辅助早期鉴别诊断NTM 病具有重要意义。本次研究中合并分枝杆菌血流感染的AIDS患者90%以上为中青年男性，其中NTM 感染组患者较MTB组更为年轻。由于患者多数同时感染一种或几种其他病原体，临床表现多不典型，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦等。但合并MTB感染的患者发热、咳嗽、咳痰的发生率高于NTM 感染者，患者的体温峰值也更高，这可能与本研究中MTB感染者大多同时合并其他细菌性肺炎相关。本研究中NTM 感染组患者合并巨细胞病毒血症的比率高于MTB感染组，这一现象是否普遍存在还需要大数据的进一步证实，但Tian等［9］发现巨细胞病毒血症是NTM播散感染者不良预后的危险因素。

实验室检查方面，AIDS患者合并分枝杆菌感染多数会有非特异性炎症指标的升高，如血红细胞沉降率增快、C反应蛋白和降钙素原水平升高；伴有贫血、低蛋白血症，而白细胞计数和血小板计数基本不受影响，这与吴跃等［10］的报道基本一致。本研究中，MTB感染者的降钙素原值和白细胞计数值均高于NTM 感染者，究其原因可能与NTM 毒力较MTB更弱，会产生全身炎症性反应差异有关。MTB可以感染任何免疫状态的AIDS 患者，但NTM 作为条件致病菌仅感染免疫力明显低下的患者。本研究中NTM 感染组的CD4+T淋巴细胞计数和血红蛋白明显低于MTB组，也进一步证实了这一现象。此外，本研究中患者痰检抗酸染色的阳性率仅为27.4%（虽然MTB感染组的阳性率明显高于NTM 感染组），究其原因，可能与被吞噬到巨噬细胞内的分枝杆菌抗酸性减弱或消失有关。而且，有研究发现随着CD4+T淋巴细胞的降低，痰检抗酸染色的阳性率也有随之降低的趋势［11］。

影像学检查是诊断分枝杆菌感染的重要技术手段。本研究中合并分枝杆菌血流感染的AIDS患者90%以上影像学显示肺部受累，表现为结节影、斑片影、索条影、磨玻璃影等，但典型粟粒影的发生率不高；患者多有淋巴结肿大和浆膜腔积液等。两组患者的影像学表现很相似，但MTB感染组粟粒影和胸腔淋巴结肿大的发生率更高一些，这与吴跃等［10］的报道一致，但未发现两组患者胸腔积液和心包积液发生率的差异［10-11］。

在后抗逆转录病毒疗法时代，AIDS患者分枝杆菌的感染率和死亡率逐渐下降［1］。本研究中患者的死亡率为9.6%，介于叶锦欣等［12］（7.39%）与Qi等［3］（13.1%）和苏华斌等［13］（15.49%）的研究结果之间。但MTB感染组的死亡率明显高于NTM 感染组，这可能与MTB较强的致病力有关；而NTM感染组住院时间长于MTB感染组，则与NTM 感染误诊率高、病程迁延，易反复等特点有关。

本研究存在一定的局限性：（1）为单中心的回顾性研究，纳入研究的病例数较少；（2）患者选择存在一定偏倚；（3）病原谱与其他医院或有差别。因此，所得结论的普遍性有限，还需要大数据的进一步验证。

综上，对于CD4+T淋巴细胞明显降低的AIDS患者，如出现发热、咳嗽、咳痰等临床表现，同时伴有炎性指标明显升高、贫血、低蛋白血症和肺部典型的影像学改变时，应警惕合并分枝杆菌血流感染的可能。MTB与NTM 感染虽然在临床表现和实验室检查方面存在一定差异，但这些差异均缺乏特异性。病原学检测仍是鉴别MTB和NTM 的金标准，开发和完善快速、准确的病原学检测技术，对于临床上早发现、早诊断MTB和NTM 感染，从而使患者得到及时有效的治疗具有重要意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献丁秀荣：直接参与（酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据）、文章撰写（起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅）、工作支持（统计分析）；刘家琛：直接参与（分析/解释数据）、文章撰写（起草文章）、工作支持（统计分析）；陈淑华：直接参与（采集数据、分析/解释数据）；康艳芳、王晨：直接参与（采集数据）；娄金丽：文章撰写（对文章的知识性内容作批评性审阅）、工作支持（获取研究精分、指导）