浙江省衢州市高疫情农村老年人非活动性肺结核流行特征分析

祝平 郝晓刚 王炜 陈彬

结核病分为结核分枝杆菌潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）、活动性结核病和非活动性结核病3种类型［1］。研究表明，非活动性结核病是结核病发病的高危人群［2］；年龄越大，非活动性结核病的患病率也越高，且影像学上的异常病灶类型和数量也越多［3］。同时，一些发达国家将非活动性结核病列入结核病高危人群进行预防和治疗管理［4］。浙江省衢州市肺结核疫情高于全国水平，在浙江省处于首位，非活动性肺结核流行病学数据缺乏。为评估浙江省高疫情地区农村老年人群非活动性肺结核感染负担，笔者在衢州市老年人免费进行胸部数字化X 线摄影术（digital radiography，DR）主动筛查肺结核基础上，选取高疫情乡镇的行政村65岁及以上老年人群为研究对象，开展非活动性肺结核感染现状调查，了解其流行特征，为制定全省高疫情地区结核病防控策略提供科学依据。

资料和方法

一、研究对象

1.研究现场：在居民健康体检、衢州市≥65岁老年人肺结核胸部DR主动筛查和衢州市市级科技攻关项目“高疫情地区农村老年人群肺结核潜伏感染情况及传播机制研究”的研究现场开展本次研究。按照肺结核历年疫情，从衢州市近3年年均肺结核报告发病率＞100/10万的2个乡镇，选取6个行政村为研究现场，分别是衢州市江山市坛石镇占村、潭边村、上王村，常山县招贤镇象湖村、古县畈村、五里村。

2.研究对象：2021年在研究现场持续居住、工作达到或超过6个月，截止到2021年5月30日满65岁的常住人口。研究方案经衢州市疾病预防控制中心伦理委员会审批通过（编号：202104、202105）。由经过培训的医务人员告知研究对象并签署知情同意书。

二、研究方法

1.时间与培训：研究从2021年6月开始启动，2021年7月结束。首先，举办乡镇防保科医生和研究现场行政村卫生室乡村医生培训班。培训乡村医生对问卷调查登记的方法等内容。其次，组织乡镇卫生院、县级医院放射医生培训和县疾病预防控制中心实验室人员培训。通过培训对放射质量控制与实验室检查标准进行统一。

2.问卷调查：对研究对象开展面对面问卷调查。采用电子调查问卷形式进行调查。问卷由浙江省和衢州市疾病预防控制中心联合开发，在手机端完成数据录入，后台自动导出。内容包括基本信息，既往结核病史、免疫疾病史和卡介苗接种史，有无咳嗽、咳痰等肺结核临床表现等。

3.LTBI检测：采用γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assays，IGRA）进行检测。采集受检者静脉肝素抗凝血5 ml在4 h内常温条件下专车送至县疾病预防控制中心实验室。常山县采用Quanti FERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）酶联免疫吸附试验，试剂盒生产企业为Australia Cellestis Limited；江山市采用酶联免疫斑点技术（ELSPOT），试剂盒生产企业为上海复星长征医学科学有限公司。检测结果的判定和质量控制均严格按照试剂盒说明书进行。

4.胸部影像学检查：所有研究对象首先在乡镇卫生院进行胸部DR 检查，再把DR 图像通过医学影像计算机存档与传输系统（picture archiving and communication system，PACS）上传到当地县人民医院放射科进行阅片。胸片检查异常者由2名副主任医师和1名放射科医生会诊认定。对可疑有非活动性肺结核影像学病灶者或活动性肺结核者，进一步转诊到衢州市人民医院进行胸部CT 检查，以排除活动性肺结核、肺部肿瘤及其他肺部疾病。病灶类型：因为非活动性结核病病灶多有纤维化、硬化、钙化或胸膜增厚等多种病变并存的特点［5］，因此患者所述的病灶类型均以某一种基本病变为主，可能还有其他病变同时存在。

5.痰标本检查：对胸部影像学检查有异常同时IGRA检测阳性的对象，均采用3份痰涂片抗酸染色显微镜检查、分枝杆菌培养和核酸检测。核酸检测采用GeneXpert MTB/RIF技术。

6.诊断：按照《WS 196—2017结核病分类》［1］《WS 288—2017肺结核诊断》［6］进行非活动性肺结核患者诊断，由市级2名副主任医师和1名放射科医师组成的诊断专家小组会诊认定。

7.相关定义：（1）非活动性肺结核是指有相对稳定的结核病相关胸部影像改变，既往有或无结核病病史，无肺结核相关临床表现，有结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染的证据，结核病病原学检测结果阴性，排除其他原因所致的肺部疾病［2］。（2）LTBI是指机体对MTB抗原刺激产生的持久性反应，临床上没有任何活动性结核病征象。IGRA检测阳性说明存在MTB感染［7］。（3）有非活动性肺结核影像学病灶是指有相对稳定的结核病相关胸部影像改变，包括IGRA阳性和IGRA阴性。

三、统计学处理

采用Excel 2007软件对数据进行整理。采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计数资料以“例数”“构成比（%）和百分率（%）”描述，组间差异的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本情况

列入本次研究的2个县6个行政村≥65岁农村常住人口共计2050名，其中男性1015名、女性1035名，江山市1062名、常山县988名。2021年6—7月共1804名老年常住人口开展本次问卷调查，问卷调查回收率为98.95%（1785/1804），有效率为94.01%（1678/1785）；1658名老年人完成全程所有筛查，包括问卷调查、胸片筛查和IGRA 检测，筛查率为80.88%（1658/2050），其中男性筛查率为81.08%（823/1015），女性筛查率为80.68%（835/1035）；江山市筛查率为87.01%（924/1062），常山县筛查率为74.29%（734/988）。

二、检出情况

1.肺结核检出情况：1658名参加筛查的老年人中，活动性肺结核检出率为0.24%（4/1658），非活动性肺结核检出率为8.62%（143/1658），LTBI检出率为34.86%（578/1658），非活动性肺结核影像学病灶检出率为19.84%（329/1658），非活动性肺结核在LTBI中检出率为24.74%（143/578），非活动性肺结核在有非活动性肺结核影像学病灶者中检出率为43.47%（143/329）（表1）。

表1 衢州市6个行政村肺结核检出情况

2.不同年龄性别人群中非活动性肺结核的检出情况：143 例非活动性肺结核患者中，男性占63.64%（91/143）、女性占36.36%（52/143），男女性别比1.75∶1，不同性别检出率比较，差异有统计学意义（χ2=12.161，P=0.000）。不同年龄组检出率比较，差异有统计学意义（总计=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010；女性：=5.605，P=0.018）（表2）。

表2 不同年龄性别人群中非活动性肺结核检出情况

3.非活动性肺结核分别在LTBI和有非活动性肺结核影像学病灶人群中的检出情况：LTBI中非活动性肺结核的检出率，男性为27.74%（91/328），女性为20.80%（52/250），不同性别检出率比较，差异无统计学意义（χ2=3.674，P=0.055）。不同年龄组检出率比较，差异有统计学意义（总计：=12.329，P=0.000；男性：=6.580，P=0.010，女性：=5.605、P=0.018）。有非活动性肺结核影像学病灶人群中非活动性肺结核检出率，男性为46.43%（91/196），女性为39.10%（52/133），不同性别检出率比较，差异无统计学意义（χ2=1.733，P=0.188）。不同年龄组检出率比较，差异无统计学意义=0.000，P=0.988）。有非活动性肺结核影像学病灶人群中LTBI检出率为43.47%（143/329），高于影像学检查正常人群中LTBI检出率［27.73%（323/1165）］，两者检出率比较，差异有统计学意义（χ2=29.613，P=0.000）（表3）。

表3 不同年龄性别LTBI者中非活动性肺结核的检出情况

4.非活动性肺结核患者的影像学病灶分布情况：非活动性肺结核患者影像学病灶中纤维性病灶、硬结性病灶、钙化病灶、胸膜病灶，男性中所占比例分别为57.14%、26.37%、13.19%、3.30%，女性中所占比例分别为73.08%、11.54%、7.69%、7.69%；纤维性病灶与其他病灶（硬结性、钙化、胸膜）之比为1.70∶1，其中男性为1.33∶1，女性为2.71∶1。非活动性肺结核患者纤维性病灶检出率为62.94%（90/143），高于普通人群（13.04%，197/1511），两者比较，差异有统计学意义（χ2=226.817，P=0.000）（表4）。

表4 不同年龄性别非活动性肺结核患者的影像学病灶分布

讨 论

衢州市为处于浙江省西部的地级市，2019年全人群肺结核报告发病率达66.95/10万，其中常山县和江山市分别为105.92/10万和70.85/10万［8］，高于浙江省平均水平（45.79/10 万）及全国（55.55/10万）［9］；65岁及以上人群肺结核报告构成比为44.29%，高于全国60岁及以上年龄组肺结核报告构成比（34.61%）［9］，显示衢州市是肺结核的高发地区及本地区老年人已成为肺结核的高发人群。既往研究显示，50～70岁LTBI人群非活动性肺结核病灶人群的结核病发病风险是影像学检查正常者的6.77倍［10］，非活动性肺结核患者是肺结核发病的高危人群［2］。一直以来，针对非活动性肺结核流行特征的大规模流行病学调查较少，而且不同研究之间存在广泛的异质性［11］，而对农村老年人群研究相对更少，因此评估高疫情地区农村人群非活动性肺结核感染负担十分必要。本研究通过开展LTBI检测和胸部DR影像学评价等调查，获得农村老年人非活动性肺结核检出率为8.62%，高于Gao等［12］研究的占农村全人口3%。一方面可能与本研究人群年龄高有关，据Uzorka等［3］研究显示，年龄越大，非活动性肺结核的患病率也越高；另一方面可能与研究现场处在浙江省结核病高流行区域有关［8］，活动性肺结核高流行区域同样存在较多的非活动性肺结核患者［11］。

本研究显示，老年人非活动性肺结核检出率男性高于女性，男女均随年龄增加检出率呈上升趋势，同样，衢州市老年人肺结核报告发病率也是男性高于女性［13］，与杜莹等［11］研究的非活动性肺结核的流行情况仍然表现出与当地结核病疫情的相关性一致。男性是非活动性肺结核的危险因素，相比女性，可能与农村老年男性外出就业和社会活动更多，接触范围相对更大，因此MTB感染机会也相应增加有关；也可能是由于女性体内一些生化作用降低了MTB感染的风险有关［14］。需要继续开展科学研究，监测老年人非活动性肺结核与活动性肺结核疫情相关性。但与孙丹雄［15］研究不一致，该研究提示年龄是IGRA假阴性的独立影响因素，特别是对于成年人，随着年龄的增长，假阴性逐渐增多。何胜东等［16］研究也提示，年龄≥65岁是活动性结核病假阴性的独立危险因素，65岁及以上活动性结核病患者QFT-GIT假阴性率达47.9%。而根据非活动性肺结核的诊断标准［2］，IGRA 敏感度下降将直接导致非活动性肺结核的检出率降低，原因可能与本次纳入筛查对象中≥75岁人群占比少（31.24%）或试剂类型不同或人群特征不同等因素有关，需要在以后研究中加以关注。

既往研究提示，非活动性肺结核人群的MTB感染率明显高于影像学检查正常者。本研究有非活动性肺结核影像学病灶人群中LTBI 检出率（43.47%）高于影像学检查正常者（27.73%），与Jeong等［17］研究存在非活动性病灶者的QFT-GIT检测阳性率也高于影像学检查正常者一致，这可能与老年人既往感染或者既往感染存在再暴露和再感染风险有关。相对于影像学检查正常者，非活动性肺结核人群发生活动性结核病的风险更高。据研究显示，胸部影像学检查提示有既往肺结核的非活动性病灶尤其是纤维化病灶者，其再次发生结核病的风险是影像学检查正常者的6～19倍［11］。本研究提示，非活动性肺结核影像学纤维性病灶检出率高于普通人群，与周新华等［18］研究，纤维化改变是非活动性肺结核的主要病理学变化方式和影像学表现特征一致。建议在以后的随访人群中重点关注有非活动性肺结核病灶者及影像学为纤维性病灶表现者。

作为疫情高发地区，采取现有的防控措施，衢州市在2035年将发病率降至10/10万以下的目标估计将难以实现。非活动性肺结核是结核病发病的高危人群，掌握非活动性肺结核感染现状，监测发病风险特征，评估非活动性肺结核感染负担，可为干预研究和策略制定提供重要的参考和依据［2］。

根据2020年世界卫生组织［19］发布的《结核病综合指南：预防性治疗》中提出：有既往结核病病史或者非活动性肺结核者有更高的发病风险，应该成为暴露后干预的目标人群，对适宜干预的非活动性肺结核人群在其知情同意下开展预防性治疗，可降低发病风险。因此，按照本研究结果，结合衢州市现状，建议在高疫情地区开展老年人活动性与非活动性肺结核的主动筛查，把胸部影像学检查常规列入老年人基本公共卫生服务项目，基层医疗机构要对老年人，尤其是有高危因素（如男性、既往肺结核治疗史、有非活动性结核病影像病灶者）进行LTBI检测，加大老年人非活动性结核病的发现，对发现的非活动性肺结核人员加强症状监测和随访管理。同时应结合本地结核病疫情流行特征，开展科学研究，获得该人群非活动性肺结核现状及发病风险特征，为制定适合本地降低疫情的干预措施提供更多的基础数据。

衢州市经济发展处于全省欠发达地区，结核病疫情处于全省首位。本文通过选取常山县、江山市的2个乡镇6个行政村开展研究，主要从典型样本研究考虑，难以代表全省情况，但能从一定程度上反映东部省份高疫情地区的状况。同时，非活动性肺结核影像学具有多种形态、多种密度病灶共存的特点［20］，加上基层阅片能力不足，数据可能存在一定的偏倚，但能在一定程度上反映疫情高发地区非活动性肺结核状况，为后续研究提供一定的科学证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献祝平：现场调查、数据分析、论文设计与撰写；郝晓刚：现场调查、数据整理与分析；王炜：现场调查；陈彬：现场调查、论文设计与撰写