炎性因子在糖尿病视网膜病变中的作用

张娴 刘莉 蔺以楼 郭学兵 罗雯

糖尿病视网膜病变影响近40%的糖尿病患者，是50岁以下患者失明的主要原因之一，据2015年统计糖尿病在全球约有1.91亿人,糖尿病患者DR患病率25.1%～30.8%，致盲约占盲的4.8%[1]。用以往糖尿病视网膜病变致病理论难以解释现今的全部眼部表现。慢性炎性反应参与了糖尿病视网膜病变的发展及其并发症发生的全过程及许多眼部疾病。了解导致糖尿病视网膜病变的炎性细胞及分子机制有助于开发新的抗炎药物和(或)新的治疗方法，从而减少侵入性外科治疗[1]。未来，探索涉及到糖尿病视网膜病变发病机制的药物治疗方法，应是糖尿病视网膜病变研究治疗的重点之一。

1 小胶质细胞在糖尿病视网膜病变前期被活化

胶质细胞分星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜胶质细胞及小胶质细胞，后者在全身的微循环血管内皮细胞层均有分布，如脑、肺、腹部、视网膜等，但分布比例不同，其视网膜分布比例最多，为1∶1[2]。小胶质细胞主要分布于视网膜内层，以层次为神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层和外丛状层排序， 起到监控全部视网膜内微环境变化的作用，一般情况下视网膜内层小胶质细胞多处于安静状态，只有在参与多种异常生理活动时视网膜内层的小胶质细胞突触才处于活动状态，不断的伸缩以达到突触修剪及整形血管等监控整个微环境的作用。同时分泌少量的细胞因子和生长因子参与正常视网膜生长发育等功能，并分泌营养因子和抗炎因子， 如胰岛素样生长因子(IGF-1)等物质兹养神经细胞，故正常的小胶质细胞对于神经细胞及血管内皮细胞的功能维护，发育监理均有极其重要的作用。小胶质细胞有较多特异性受体，能感知不同的病理生理的环境变化，在高糖情况下，小胶质细胞被激活其形态和功能都会发生相应变化而变为两种表型，即促炎 M1 型和抗炎 M2 型的，M1 型(Th1细胞因子)由干扰素或脂多糖诱导，此时小胶质细胞的小胞体长突触分枝逐步转变为大胞体短突触似阿米巴样，增殖很活跃，迁移能力增强，以较快的速度迁移至视网膜受损伤部位，此时释放较多的TNF-α,IL-1,IL-6 等，加重视网膜受损伤[3]；M2 型(Th2 细胞因子)由IL-4、IL-10、IL-13等诱导后，致半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1及NLRP3炎症性体表达增多，细胞长突触形态不变，增殖性和迁移性较弱，主要起到吞噬作用。这样在M1/M2 型细胞的正常比例平衡被打破后,M2 型被逐渐转为 M1型并且功能也发生改变，并能释放大量的炎性因子，参与糖尿病视网膜病变的发生发展。研究表明，糖尿病视网膜病变患者视网膜中醛糖还原酶的积累可以诱导视网膜基底膜小胶质细胞的活化，从而增强小胶质细胞的迁移和炎性因子的分泌[4]。小胶质细胞经CD45、CD68、HLA-DR标记，发现Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期增生性糖尿病视网膜病变患者小胶质细胞数量明显增多，主要分布于视网膜动脉周围、扩张的静脉、绒毛状斑及视网膜内层微血管。增生性糖尿病视网膜病变患者视网膜神经节细胞层和玻璃体腔内小胶质细胞的激活数也显著增加。在2型糖尿病黄斑水肿患者中，小胶质细胞活化广泛分布于视网膜下空间和整个视网膜区域。小胶质细胞的激活状态也可以在大鼠糖尿病视网膜病变的研究中看到。在诱导糖尿病数周后，小胶质细胞的数量显著增加。活化的小胶质细胞聚集到视网膜损伤部位，加速糖尿病视网膜病变的神经损伤过程，在Ⅳ、Ⅵ、Ⅵ期增生性糖尿病视网膜病变中，视网膜神经纤维层新生血管周围的小胶质细胞聚集明显增多。当新生血管突破内界膜，长入玻璃体腔时，外周小胶质细胞标志物HLA-DR、CD45、CD68显著升高。此时小胶质细胞通过释放促炎因子，可加重视网膜水肿、渗出、新生血管等病理过程。用光学相干断层扫描(OCT)分析视网膜形态，还发现在视网膜下部形成散在的高密度光斑，与小胶质细胞的增殖和分布相一致。此外，小胶质细胞可以与视网膜色素上皮相互作用，进而影响网膜血-视网膜屏障的完整性[5]。上述结果表明，小胶质细胞活化在DR中扮演着重要的角色。

2 周细胞在糖尿病视网膜病变中凋亡/缺失

周细胞外形呈星状，有突起，包被在视网膜血管基底膜之外，与内皮细胞呈紧密连接、缝隙连接、粘着斑密方式相连结。内皮细胞形成微血管的管腔，周细胞紧贴内皮细胞，周细胞在视网膜血管基底膜毛细血管壁上的覆盖率为30%左右。周细胞在体内的分布密度差异很大。视网膜和中枢神经系统中周细胞与微血管内皮细胞的比例最高，达到1∶1，肺中微血管内皮细胞的比例为1∶10，骨骼肌中仅为1∶100。一般认为器官中周细胞与内皮细胞的比例为1∶1～1∶10，血管内皮细胞中周细胞的覆盖率约为10%～70%。周细胞在不同组织器官中的分布密度与其调节毛细血管屏障、内皮细胞增殖、维持毛细血管张力和直径的生理功能相一致[6]。一般认为外周细胞数量越多，覆盖率越高，微血管的屏障功能越好。在正常状态下，周细胞处于静止状态，以维持微血管的稳定状态，必要时，它们会转化为促进血管生成的状态。这种转化需要多种与内皮细胞相互作用的信号通路来调节血管新生成和血管成熟参与。其中，转化生长因子 β/ALK-1/5 (TGF-β/ALK-1/5)、血小板衍生生长因子B/血小板衍生生长因子受体 β(PDGF-B/PDGFR-β)、Jagged-1/Notch、血管生成素1/Tie2 (Ang-l/Tie2)等信号通路对周细胞募集、血管新生及形成等病理生理过程具有重要调节作用。微血管稳定性和通透性的调节在维持微血管结构完整性和功能方面起着重要作用。在眼视网膜组织中，周细胞的缺失、调亡会导致内皮细胞增殖和结构异常，微血管直径增加、其通透性和渗漏性随之增加，最终导致出血等并发症发生，证明了周细胞在维持微血管稳态中起重要作用。周细胞在眼视网膜的基底膜处功能的形成和维持中起较重要的作用。周细胞在眼部血-基底膜中的分布比例高于体内的其他器官(如大脑相同)。经体外研究表明，周细胞可以增强内皮细胞的屏障结构及功能。与此同时，周细胞可以通过直接物理连接或/与自分泌和旁分泌信号通路与神经细胞、内皮细胞和星形胶质细胞进行通讯，调节眼部血-基底膜的通透性、血流量和应激反应[7]。

周细胞有以下的生理功能[8]：(1)促进血管生成的作用：血管内皮生长因子、血管生成素-1、血管生成素-2在血管生成、肉芽连接的过程中发挥着重要调节作用，周细胞对视网膜内皮细胞凋亡的抵抗力很更强，在血管再生和分化中起维护作用。(2)在视网膜内层中的作用：在视网膜内层中周细胞和内皮细胞连接非常紧密，周细胞血小板衍生生长因子和促血管生成因子表达在视网膜紧密连接的发育和通透性中起重要的作用。(3)迁移功能：在高血糖的作用下，视网膜内皮细胞缺氧时，周细胞可以快速做出反应，会有40%的周细胞向视网膜基底部位迁移。(4)调节视网膜血液流动：周细胞有血管平滑肌细胞α-SMA共同特性，周细胞在体内、体外、视网膜均有伸缩能力而调节局部血流。病理情况下周细胞有促纤维化增生及炎性因子分泌等作用。在糖尿病的动物模型中早期即发现视网膜中周细胞核色变浅、核面积增大,密度变得比较不均匀,外形形态变得不规则，至到最后周细胞数量下降，直到丧失[9]。

周细胞凋亡/缺失的可能原因：(1)氧自由基增加引起视网膜毛细血管周细胞凋亡[10]：在糖尿病患者中由于血糖浓度的增高，在患者的中晚期体内会形成大量的糖基化终产物(AGEs)，这个过程中经历了很多低氧氧化过程，伴随着大量氧自由基的产生；同时体内由于高血糖状态，抗氧化酶糖基化后清除氧自由基的能力有所下降，间接导致氧自由基相应增多。氧自由基具有激活多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的活性，在少量PARP被激活的情况下，可以修复损伤细胞DNA，能阻断钙镁依赖性核酸内切酶和核小体DNA的有机结合，从而具有抗细胞凋亡到底攻能。但这是在大量激活PARP时，由于催化了多聚ADP核糖反应，消耗大量NAD+和ATP，从而导致视网膜毛细血管周细胞缺乏能量而凋亡/缺失[11]；氧自由基通过线粒体途径激活半胱天冬酶家族，激活的半胱天冬酶通过切割拓扑异构酶Ⅱ、层粘连蛋白b和组蛋白h暴露DNA上的核酸内切酶位点，使DNA更容易被氧自由基和核酸内切酶破坏，最终导致DNA断裂和细胞凋亡。氧自由基可增加视网膜毛细血管周细胞内Ca2+浓度。氧自由基增加后，激活核转录因子(NF-κB)，活化的NF-κB下移了凋亡抑制因子Bcl-2表达，加强了caspase-3活性，引起视网膜周细胞凋亡。(2)视网膜毛细血管内周细胞因慢性缺氧引起凋亡[12]:缺氧时细胞线粒体内NADH氧化酶活性下降，NADH脱氢氧化为NAD+受抑制，当AMP降解产物为次黄嘌呤并产生而尿酸时，能量也产生随之减少，氧分子作为电子受体，从而产生过量的氧自由基，视网膜缺氧导致周细胞凋亡。(3)促凋亡和抗凋亡基因比例失衡致视网膜内膜内细胞凋亡:高糖血症患者由于低氧环境及AGEs导致视网膜毛细血管周细胞Bax基因高表达和Bcl-2基因表达下调，当 Bax基因与Bcl-2基因之间的比值超过一定数比,造成两者比例失衡所致。(4)糖尿病动物模型中有血小板衍生生长因子水平浓度下降，同周细胞从视网膜微小血管上的脱落值呈正相关。(5)糖尿病鼠的模型中发现促血管生成因子的表达增加了30倍以上，促血管生成因子会抑制糖尿病鼠周细胞的功能，减少毛细血管中周细胞的数量。(6)早期糖尿病视网膜病变的发生与炎性因子、高糖、糖基化产物-、(如胶原蛋白、基质蛋白等发生非酶促糖基化反应 ，生成为不稳定的Schiff碱，随后再生成较稳定的Amordori产物，然后被降解为α-酮醛复合物)、ROS、视网膜局部免疫反应等有关，其中炎性因子起重要作用[13]。(7)在正常情况下周细胞是形成视网膜微血管壁结构完整性必需条件，有研究认为，在糖尿病视网膜病变过程中，持续高血糖导致视网膜周细胞调亡/丢失及毛细血管内皮细胞难以控制的增生，加之糖尿病视网膜中周细胞的减少，导致视网膜微血管外层结构及攻能显著减弱，由纤维组织的介入，基底膜增厚的同时发现眼内液体中也出现了高浓度炎性因子和生长因子，炎性因子的增加返过来又损伤周细胞而使其减少。

3 炎性细胞因子与糖尿病视网膜病变的变化

3.1 被激活的小胶质细胞分泌IL-1 IL-1是人体内一种重要的炎性细胞因子,它参与调节机体的炎性反应、免疫应答等程序。 IL-1家族含有3种个体，分别是:IL-1α、IL-1β、IL-1Ra。IL-1α及IL-1β为IL-1R的激动剂,氨基酸序列有26%的同源属性。IL-1Ra是IL-1R的一种天然存在的拮抗剂，IL-1Ra与IL-1α和IL-1β分别存在有18%和 26%的同源属性。IL-1的受体家族又有3个型别:Ⅰ型、Ⅱ型和IL-1RAcP，3个型别均属于免疫球蛋白超家族,胞膜外均有3个免疫球蛋白区域。IL-1RAcP的列序分别表明他与IL-1RⅠ和IL-1RⅡ在结构上的同源属性，IL-1与IL-1RⅠ受体紧密结合后,才能产生生物学效应。而IL-1RⅡ胞内有氨基酸29个序列,IL-1RⅡ和IL-1结合后不能转导信号，从而不能产生生物学作用。 IL-1RAcP是近期发现的一新的炎性分子。在IL-1RAcP细胞株中,对IL-1不起反应,只共同参与IL-1RⅠ信号辅助转导作用。有研究提示在高糖的作用下，高血糖时小胶质细胞分泌IL-1比正常时增加， 白细胞介素-1与细胞膜受体结合后，与G蛋白进行信号偶联传导，参与炎性反应过程[14]。白细胞介素-1的增加可引起血清蛋白和红细胞向玻璃体的浸润和分散，使多核细胞和单核细胞迁移出血管，引起局部渗出、水肿、炎症等反应，扩大血管内皮间隙，导致血-视网膜屏障破坏[13]。IL-1可以调节免疫细胞的活化，并与IL-6、TNF-α等其他细胞因子协同作用，促进B淋巴细胞和T淋巴细胞的活化，促进炎性反应的进一步活化。白细胞介素-1还能诱导内皮细胞表达细胞间黏附因子，该因子是中性粒细胞的强趋化因子，在白细胞的活化、聚边和黏附中起很重要作用。此外，IL-1与视网膜内膜的色素上皮细胞结合，增加胶原合成和沉积，参与视网膜病变新增生微小血管的形成。同时，视网膜微血管内皮细胞附近的白细胞介素-1含量也增加，此时白细胞介素-1诱导FoxO1表达增强，激活MAPK信号传导通路，导致炎性反应加重，致使视网膜微小血管壁周细胞脱细胞或凋亡。IL-1又可激活NF-B，增加了白细胞的聚边和血管内皮细胞的黏附攻能，加重率周细胞的凋亡进程，继而发生视网膜内层微血管壁无细胞状态，最终视网膜区域出现无血流灌注，如果炎性反应进一步发展，小胶质细胞会有更多的IL-1释放，IL-1局部浓度达到一定的刺激又能促进增生比例时，导致更多的ROS释放及核因子B(NF-B)被激活[15];ROS 的释放能引起NF-B的激活进一步增加，NF-B被激活又调控IL-1基因的过多表达， 三者之间的相互链索，产生持续的链环反应，使炎性反应进一步加剧[14]。

3.2 被激活的小胶质细胞分泌IL-6 1985年6月，Duh等[15]从人T细胞中首先获得 IL-6 cDNA 克隆后始发现IL-6存在，人体内多种细胞均可生成IL-6,如单核-巨噬细胞、淋巴细胞、 神经胶质细胞、成纤维细胞 、成骨细胞等。IL-6曾被称为：干扰素 β2、血小板生长素、肝细胞刺激因子、B细胞分化因子、T细胞替代因子样因子等。IL-6含有184个氨基酸残基,由4个α螺旋组成,分子质量系26×103。IL-6通过多种信号介导途径激活特异细胞受体，包括PI3K、 RAS/MAPK和STAT3。IL-6只有与靶细胞膜表面专一性的受体特异结合后才能发挥生物学效应作用。正常状态下周围血中IL-6含量很低，参与人体多种病理生理功能的维护，在2 型糖尿病者体内，尤其在糖尿病视网膜病变者的眼液及网膜病局部IL-6含量异常升高[16]。在眼部组织内一般情况下IL-6主要由睫状体、虹膜、角膜上皮细胞及RPE细胞少量分泌，在高糖情况，小胶质细胞分泌大量的IL-6，IL-6可刺激内皮细胞产生过氧化物或/和氧自由基，加重视网膜内皮细胞的氧化损伤，同时又刺激小胶质细胞分泌大量炎性因子，加重视网膜血管内皮细胞炎性反应，促使血管内皮细胞的凋亡等机制，加速视网膜微血管-基底膜病变形成的进程，IL-6使视网膜微血管内皮细胞的肌丝结构重新排列而改变其形态，从而导致视网膜基底膜新生血管形成和微小血管闭塞，使糖尿病视网膜病变发生发展迅速。IL-6诱导的炎性反应可能通过损伤视网膜微血管刺激视网膜新生血管和纤维化，导致视网膜前后表面增生膜，甚至牵引性视网膜脱离。可溶性IL-6受体广泛分布于人血清中，是其发挥IL-6生物学功能的物质基础。IL-6作为人体炎性反应的重要调节因子，参与微血管炎性反应、免疫反应和促进视网膜微血管瘤的形成。糖尿病视网膜病变患者存在胰岛素抵抗，其房水中的IL-6水平升高与胰岛素抵抗呈正相关。IL-6水平升高在糖尿病视网膜病变、大血管和微血管病变等炎性反应中起促进作用。在胰岛素抵抗的情况下，人体细胞因子(包括IL-6、IL-1)浓度增加，诱发急性炎性反应的加剧发生发展，也促进内皮细胞加速分泌血管细胞黏附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1，进一步促进全身微、小血管疾病的发展。单核细胞趋化蛋白-1主要用是激活及趋化巨噬细胞向病变部位聚集，加速糖尿病视网膜病变的发生，另一项研究也发现，糖尿病患者眼房水中的IL-6浓度与糖化血红蛋白血清水平呈正相关，糖尿病的高血糖状态，也能促进胰岛β细胞分泌白细胞介素-6，而糖化血红蛋白和IL-6血清浓度升高，可诱导血管内皮细胞代谢异常而损伤，血管内皮细胞损伤引起血管通透性增加、弹性下降等改变，引起组织细胞缺血缺氧，视网膜细胞缺血缺氧后导致微血管瘤、出血、渗出等改变[17]。缺氧是诱导视网膜细胞对白细胞介素-6较多的分泌，白细胞介素-6又促进了VEGF的过多表达，视网膜层出现炎性反应，视网膜屏障损伤，管壁的通透性改变，破坏了眼底血-视网膜屏障，导致引起蛋白质渗漏、黄斑部水肿等[17]。

3.3 被激活的小胶质细胞分泌TNF-α： 生物活性的TNF-α以三聚体型状存在，分子量为51 kD。TNF 分为3个型别:TNF-α、TNF-β、TNF-γ， 其中TNF-α在体内起主要作用，在体内TNF-α由巨噬细胞、T细胞和单核细胞被活化后产生的肿瘤坏死因子-α受体(TNFR)结合 ，在蛋白激酶 C 的催生作用下被释放入血液循环中，分为TNFR1和 TNFR2 两种细胞膜受体，这两种细胞膜受体，又各自有不相同基因组所编码后，又各自与细胞膜特异受体竞争性链接并结合，而发挥起不同生物功能[18]。TNF-α受体在人体的视网膜色素上皮细胞(HRPE)、米勒(Müller)细胞、脉络膜血管内皮细胞等眼视网膜基底膜多种细胞中均有很广泛表达，TNF-α在人类糖尿病者视网膜基底膜病变中发现表达增加。如Francechi等[18]研究均测得患者视网膜基底膜病变者的液体中TNF-α 水平浓度显著升高。TNF-α及活性氧与视网膜基底膜病变新生血管性病程进展密切有关。在糖尿病视网膜病变中TNF-a由被激活的小胶质细胞分泌，激活的小胶质细胞分泌TNF-α，通过PKC(蛋白激酶C)激活NF-B通路而抑制蛋白ZO-1和 claudin-5的紧密连接而改变其在视网膜内皮间细胞的正常分布,同时,产生的MMP-2,MMP-9而降解为occludin,IL-6能使 occludin 和ZO-1下调，激活 STAT3 通路而增加 VEGF的产生， VEGF 增多使视网膜新生血管因子增加，是形成视网膜瘤的原因之一。另外，小胶质细胞被激活而分泌TNF-α,使caspase-3活性增加，诱导视网膜血管内皮细胞的凋亡；同时诱导iNOS (一氧化氮合酶)，通过钙调节蛋白依赖性蛋白激酶(CAMK )使周细胞凋亡或丢失。TNF-α 又导致细胞外基质MMP-2的降解,这些均起到了破坏糖尿病视网膜病变毛细血管-视网膜屏障的结构的作用。经研究表明，TNF-α引起糖尿病视网膜病变新生血管的发生、发展主要参与了以下途径[19]:(1)激活小胶质细胞中 GTP酶蛋白 Rac1 路径：TNF-α 能活化氧化酶 NADPH从而产生活性氧，并通过NF-κB，而后激活 Rac1，这些传递信号影响的结果就是脉络膜内皮细胞的移迁及视网膜的血管形成的形成。 (2)在高血糖的作用下，刺激眼视网膜细胞产生SDF-1，使猴眼脉络膜/视网膜内皮细胞表达SDF-1增强，继而TNF-α 能够促进视网膜内皮细胞、增殖、迁移和管腔形成，所以认为TNF-α 参与了视网膜的血管形成过程。用拮抗剂抑制SDF-1 的作用以后，则明显抑制了TNF-α 对视网膜血管形成作用。(3)氧化酶NADPH上调 VEGF 路径，从而导致视网膜的血管形成。TNF-α 激活 视网膜内NADPH 氧化酶而产生有效的活性氧，尔后触发 β-catenin 的转录激活，从而增加VEGF在视网膜内的表达，促进了视网膜的微血管形成。(4)趋化因子受体-3 途径 (CCR-3)的作用：研究证据提示CCR-3 在视网膜的血管形成中起着关键作用，其中包括TNF-α和体内诸多慢性炎性细胞因子(IL-1、IL-6等)均能引发视网膜内皮细胞、脉络膜纤维母细胞、HRPE 细胞内CCR-3的配体CCL-5及CCL-7 的大量释放，CCR-3参与了视网膜的血管形成的病理过程。(5)TNF-α 能够诱导、刺激人体眼视网膜内色素上皮细胞分泌基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)和 MMP-9，进一步促进视网膜基底膜病变新生血管的发展。(6)使orthodenticle 基因同源序列下调。现研究表明在视网膜内小胶质细胞分泌的TNF-α的情况下，使脉络膜炎性反应，造成OTX2下调表达，影响视网膜细胞正常功能的发挥，从而导致视网膜视觉功能障碍。

3.4 周细胞损伤后分泌血管内皮生长因子(VEGF) 目前认为糖尿病视网膜病变新生的血管形成病理生理过程是及其复杂的[20]。VEGF是视网膜血管内皮细胞分裂的同源性二聚体糖蛋白，能够增强视网膜微静脉及小静脉的通透性，增加视网膜新生血管的形成及视网膜血管内皮细胞的生长，是目前促进视网膜血管增生性最高、活性最强的因子之一。从而引起DR形成微血管瘤、眼底出血和黄斑水肿等临床表现。正常情况下，VEGF由内皮细胞、色素上皮细胞、视网膜周细胞等产生，水平含量较低[20]。在高血糖时，视网膜由于缺血缺氧导致血管内皮生长因子-A增加，上调局部视网膜细胞中ICAM-1和内皮型一氧化氮合酶，促进肿瘤坏死因子-A和白细胞介素-6等多种活性物质的释放。然后血-视网膜微血管壁被破坏，导致视网膜微血管渗漏。微血管渗漏的进一步加重导致血流减慢，视网膜缺血缺氧加重，因而促进新生血管形成。通常情况血管内皮生长因子-A对血管内皮生长因子受体-1有独特的亲和力，但其主要的信号传递作用是通过VEGFR-2引起的。例如有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，包括 ERK1/2 和 P38 激酶，这对调节血管内皮细胞血管生成有至关重要的作用但其唯一传导信号是由引导，通过血管内皮生长因子受体-2结合并诱导血管内皮生长因子受体-2 磷酸化激活将导致其下游信号级联反应的激活，如蛋白激酶(MAPK)丝裂原活化，包括ERK1/2和P38等激酶参与，在调节血管内皮细胞血管生成时才能起活性作用。有研究表明，糖尿病视网膜病变患者视网膜中的血管内皮生长因子α血清浓度随着疾病的严重程度而明显增加，血管内皮生长因子α再与血管内皮生长因子受体2/NRP1结合，形成磷酸化后，导致血管内皮生长因子受体2过度表达，起到破坏血液-视网膜屏障结构作用。此外，VEGFA能促进人视网膜色素上皮细胞中VEGFC和VEGFR3的表达，血管内皮生长因子-C能活化血管内皮生长因子受体-3并在淋巴管生成中起作用，同时与血管内皮生长因子受体-2结合，激活下游因子链索效应，增加糖尿病视网膜血管的通透性，促进新微小血管生成。与此同时，视网膜内局部蛋白激酶C也在高血糖环境下激活(ROS)氧化应激，在缺血缺氧环境下血管内皮生长因表达上调，视网膜周细胞产生的血管内皮生长因子也增加，内皮细胞的通透性随之增加。另外，促凋亡蛋白抑制剂在此情况下也有所减少，打破了正常情况下血管的动态平衡，加速了糖尿病视网膜周细胞的凋亡进程。在糖尿病视网膜病变的发生发展的进程中，血管内皮生长因子主要参与单核细胞趋化蛋白-1、血管细胞黏附分子-1、环氧化酶-2核转录因子-B等炎性因子的传导通路，通过诱导MMP的生理变化，增加MMP-2、 MMP-9、 MMP-14的表达，破坏视网膜微微血管结构，破坏血-视网膜屏障，增加视网膜微血管通透性，最终出现糖尿病视网膜病变的特征性表现[21]。

综上所述，当人体受到高血糖危险因素影响，小胶质细胞、周细胞等细胞被激活而分泌IL-1、IL-6、TNF-α、VEGF等炎性因子，参与糖尿病视网膜病变的发生及发展。因此，加大对这些炎性因子在糖尿病视网膜病变中基础研究，对今后制定靶向治疗方案，探讨预防及治疗糖尿病视网膜病变中的新思路、新方法，也许是今后糖尿病视网膜病变的重点研究之一。