血清CysC、Lp-PLA2水平对短暂性脑缺血发作患者硫酸氢氯吡格雷联合瑞舒伐他汀治疗效果的影响

程璐 王敏

硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)可抑制血小板聚集，改善凝血功能，减轻脑组织缺血程度，利于控制症状发作[1]。但部分TIA患者血管病变程度严重，脑组织频繁缺血已产生较为严重的神经损伤，增加治疗难度，不利于患者预后[2]。胱抑素(cystatin，Cys)C是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，参与动脉粥样硬化进展和血栓形成，可加重血管病变程度，影响脑组织供血[3]。脂蛋白磷脂酶(lipoprotein phosphospholipase，Lp-PL)A2是一种血管特异性炎性标志物，具有促炎和促进斑块破裂等作用，与冠心病、脑卒中等病情程度有关[4]。本研究重点分析血清CysC、Lp-PLA2水平对TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗效果的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经宣城市人民医院医学伦理委员会批准，选取医院2018年8月至2020年8月收治的106例TIA患者作为研究对象，其中男60例，女46例；年龄52～70岁，平均年龄(61.18±1.64)岁；病变血管：颈内动脉68例、椎基底动脉38例；发作频率：≥3次/周32例、<3次/周74例；症状持续时间：22～54 min，平均时间(38.16±2.35)min；合并症：高血压40例[5]、糖尿病42例[6]、高血脂20例[7]。患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①TIA符合《短暂性脑缺血发作的中国专家共识》[8]中诊断标准，且经体格检查、颅脑CT检查、血管造影检查确诊；②均在本院神经内科接受规范化治疗；③发病时症状持续时间<1 h；④入院前1个月未服用过抗凝类药物；⑤近期未发生过急性脑血管事件。

1.2.2 排除标准：①合并脑部恶性肿瘤；②合并颈动脉瘤；③合并颅脑损伤；④合并脑实质病变；⑤合并心脏疾病，如房颤、心肌梗死等；⑥既往有颅脑手术史。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：患者入院后均行降压、降糖、降脂等对症治疗，在此基础上服用硫酸氢氯吡格雷片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20123385，规格：75 mg)治疗，首日300 mg/d，次日改为75 mg/d维持服用2周；服用瑞舒伐他汀(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20080670，规格：10 mg)10 mg/d，于每晚睡前服用，持续服用2周。

1.3.2 疗效评估及分组方法：治疗结束后，评估患者治疗效果，显效：接受治疗后7 d内症状停止发作，复查颅脑CT、MRI显示正常；有效：接受治疗后7 d内发作频率减少，且于2周内基本停止发作，复查颅脑CT、MRI显示基本正常；无效：接受治疗后14 d症状仍未停止发作，且复查颅脑CT、MRI为脑梗死表现[8]。将治疗显效、有效患者纳入治疗有效组，将治疗无效患者纳入治疗无效组。

1.3.3 主要实验室指标检测方法：入院当前，采集患者外周静脉血4 ml，以3 500 r/min速率离心10 min取血清(离心半径为10 cm，离心机购自北京倍肯恒业科技发展股份有限公司，型号：MiniStar)，采用酶联免疫吸附法检测血清CysC水平，采用免疫比浊法检测血清Lp-PLA2水平，试剂盒均购自上海鼎晶生物医药科技股份有限公司，上述操作均遵守实验室相关规定进行。

2 结果

2.1 TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗效果 106例TIA患者，治疗无效28例，占26.42%(28/106)；治疗有效78例，占73.58%(78/106)。

2.2 治疗无效组、有效组一般资料及血清指标比较 治疗无效组血清CysC、Lp-PLA2水平均高于治疗有效组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组其他资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料及血清指标比较

2.3 血清CysC、Lp-PLA2水平与TIA患者治疗效果的关系 将治疗效果作为因变量(1=治疗无效，0=治疗有效)，入院时血清CysC、Lp-PLA2水平作为自变量(均为连续变量无需赋值)，回归分析显示，血清CysC、Lp-PLA2过表达与TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗无效有关(P<0.05)。见表2。

表2 血清CysC、Lp-PLA2水平与TIA患者治疗效果的关系

2.4 血清CysC、Lp-PLA2对TIA患者治疗无效的预测价值 将治疗效果作为状态变量(1=治疗无效，0=治疗有效)，入院时血清CysC、Lp-PLA2水平作为检验变量，ROC曲线图显示，血清CysC、Lp-PLA2单独及联合预测TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗无效的AUC分别为0.780、0.815、0.868，且当二者cut-off值分别取1.255 mg/L、212.620 ng/ml时，可获取最佳预测价值。见表3，图1。

表3 血清CysC、Lp-PLA2对TIA患者治疗无效的预测价值

图1 血清CysC、Lp-PLA2预测TIA患者治疗无效的ROC曲线图

3 讨论

硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗TIA可改善脑组织供血，减轻缺血性损伤，但TIA进展过程中可诱发动脉粥样硬化、血栓形成，加重TIA病情，影响治疗效果[9]。李琳琳等[10]研究显示，150例TIA患者，经治疗后预后不良占27.33%。本研究中，106例TIA患者，治疗无效占26.42%，可见，TIA患者治疗无效风险较高，探索与其疗效有关的指标至关重要。

CysC为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，与心脑血管疾病有关，其水平变化可影响斑块稳定性，加重血管闭塞程度，进而加重组织心脑血管疾病病情[11]。Lp-PLA2是一种可生成促炎物质的相关酶，参与炎性反应和血管内皮损伤，可增加血栓形成风险，加重组织缺血程度[12]。推测，血清CysC、Lp-PLA2水平可能与TIA患者治疗效果有关。本研究结果显示，治疗无效组血清CysC、Lp-PLA2水平均高于治疗有效组，初步说明，血清CysC、Lp-PLA2水平可能与TIA患者治疗效果有关。为证实推测，本研究经Logistics回归分析显示，血清CysC、Lp-PLA2过表达与TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗无效有关。分析原因在于，CysC过表达可促进血管平滑肌增生，导致血管壁增厚，进而加重血管腔狭窄或闭塞程度，影响脑组织供血，最终加重TIA病情，影响治疗效果[13,14]。CysC过表达还可介导炎性反应加重血管内膜损伤，促进动脉粥样硬化进展，促进斑块破裂，导致血栓形成，加重TIA病情[15]。此外，CysC过表达还可诱导氧自由基合成释放，加重氧化应激反应和内皮细胞损伤程度，进而影响斑块稳定性，推动TIA病情进展，最终影响治疗效果[16]。因此，血清CysC过表达与TIA患者治疗无效有关。Lp-PLA2可水解经氧化的低密度脂蛋白(Low densith lipoprotein，LDL)，诱导炎性介质和细胞黏附因子生成，进而促进炎性细胞黏附于血管壁，损伤血管内皮，导致动脉粥样硬化[17,18]；还可通过激活巨噬细胞、树突状细胞等促进白细胞介素(Interleukin，IL)-2、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)等炎性因子生成，启动炎症级联反应，促进斑块破裂，导致血管闭塞，最终加重TIA病情，增加治疗无效风险[19,20]。可见，血清Lp-PLA2过表达可增加TIA患者治疗无效风险。

最后，本研究通过绘制ROC曲线图显示，血清CysC、Lp-PLA2单独及联合预测TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗无效均有一定预测价值。因此，对于TIA患者，未来可考虑检测血清CysC、Lp-PLA2水平，根据二者水平变化制定合理治疗措施，以降低治疗无效风险，改善患者预后。

综上所述，血清CysC、Lp-PLA2过表达与TIA患者硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀治疗无效有关，入院时检测血清CysC、Lp-PLA2水平可预测TIA患者治疗无效风险。