AECOPD和急性稳定期COPD患者呼出气一氧化氮水平与炎症及肺功能相关性研究

黄叶 蒋华 蒋忠

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作为一种常见、多发的具有极高的致残率、病死率的慢性支气管炎和(或)肺气肿，其特征主要为气流受限，病因与有害气体、有害颗粒吸入及所引起的异常病变有关，多发人群主要集中在40岁以上人群，较常见的有慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)、急性稳定期慢性阻塞性肺疾病(ASCOPD)两种[1]。截至目前，全球范围内的COPD发病率已高达9%～10%[2]。作为常用的判定气道炎症生物标志物，呼出气一氧化氮(FeNO)的产生渠道主要是气道上皮细胞，其浓度与验证细胞数目息息相关，因为炎性因子与药物通过与诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作用时，会影响FeNO浓度，二者呈正相关关系(即iNOS作用越大，FeNO浓度越高)，多集中在炎症变化而改变，故在AECOPD、ASCOPD诊治全过程中将FeNO作为重要监控对象与判定依据[3]。而AECOPD、ASCOPD患者的肺功能和临床症状不能直接反映其气道炎症程度，因此必须借助于其他媒介(如FeNO浓度、iNOS、FEV1)才能判定[4]。本文探讨AECOPD、ASCOPD患者的炎症指标、肺功能指标与FeNO之间的关系，为临床诊治提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018至2020年本院呼吸内科收治的经病理学诊断确诊的AECOPD(n=62)、ASCOPD(n=61)作为研究对象，AECOPD组中，男43例，女19例；年龄45～75岁，平均年龄(64.23±5.87)岁；临床表现以加重型咳嗽、咳痰、呼吸困难等为主，间或伴有黄痰等，必要时可改变既往药物治疗方案。ASCOPD组中，男42例，女19例；年龄45～75岁，平均年龄(65.50±4.65)岁；临床表现以近8周内病情轻微为主，即喘气稳定，咳嗽、咳痰症状均处于轻微状态，病情均恢复至AECOPD前。对照组65名志愿者中，男42例，女23例；年龄45～75岁，平均年龄(64.50±5.76)岁；均健康，无任何肺部疾病史者，且FEV1/FVC≥83%。3组常规资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本课题均符合《赫尔辛基宣言》(世界医学会)中的医学研究伦理原则。

1.2 纳入与排除标准[5]

1.2.1 纳入标准：①FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%者；②入组前30 d内无激素使用史及COPD相关药物治疗史者；③积极配合肺功能指标及FeNO指标相关检测者；④签署《知情同意书》和临床资料完整者；⑤年龄18～75岁。

1.2.2 排除标准：①合并哮喘、过敏性鼻炎等影响FeNO水平的相关疾病者；②入组前30 d内有激素使用史及COPD相关药物治疗史者；③年龄<18岁或>75岁者；④未签署《知情同意书》和临床资料不完整者。

1.3 治疗方法 ASCOPD组患者保持既往抗感染、解痉平喘治疗不变，AECOPD组患者在ASCOPD组治疗基础上结合肺功能(GOLD)分级标准(3～4级及以上)予以糖皮质激素(名称：甲强龙；生产厂家：PfizerManufacturingBelgiumNV；批准文号:进口药品注册证号：H201303011；规格：40 mg，用法用量：静脉注射，1次/d，持续治疗1周)治疗。见表1。

表1 COPD不同组别患者对的肺功能综合评估表

1.4 观察指标 均采集AECOPD、ASCOPD组及对照组实验前、后外周周静脉血2～3 ml并及时进行离心处理(离心速率3 000 r/min，离心时间3 min)，然后利用全自动血细胞分析仪(生产厂家：美国贝克曼库尔特有限公司，型号：BACKMAN COULTER LH755)分别检测嗜酸性粒细胞(eosinophilia，Eos)、中性粒细胞(neutrophil，N)、CD+淋巴细胞表达水平；FeNO检测：采用FeNO测定系统(生产厂家：Aerocrine AB公司，产品型号：NIOX VERO)测定，检测方法均根据据美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)相关标准执行[6]。FVC、FEV1及FEV1等肺功能指标则采用肺功能检测仪(生产厂家：日本美能公司，型号：AS-507，ISO900:ISO 13485国际认证)测定。

2 结果

2.1 治疗前3组肺功能指标及FeNO表达水平比较 治疗前AECOPD组的Eos、N、FeNO表达水平均显著高于ASCOPD及对照组，而ASCOPD组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前AECOPD组的FEV1、FEV1/FVC与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，与ASCOPD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前AECOPD、ASCOPD及对照组肺功能及FeNO表达水平比较

2.2 不同GOLD分级下的AECOPD、ASCOPD组Eos、N、FeNO表达水平比较 AECOPD组中的GOLD亚组(1～2级)Eos表达显著高于3～4级组，N、FeNO表达显著地低于3～4级组(P<0.05)；而ASCOPD组Eos、N、FeNO表达的GOLD亚组分类比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同GOLD分级的AECOPD、ASCOPD组Eos、N、FeNO表达水平比较

2.3 AECOPD组治疗前后Eos、N、FeNO、FEV1水平与ASCOPD及对照组比较 AECOPD组治疗后1周的Eos、N、FeNO、FEV1表达水平显著低于治疗前(P<0.05)，同时也显著高于对照组(P<0.05)，而治疗后1周与ASCOPD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 AECOPD组治疗前后Eos、N、FeNO、FEV1%水平与ASCOPD组及对照组比较

2.4 AECOPD组治疗前后CRP、TNF-α水平与对照组及ASCOPD组比较 治疗后AECOPD组CRP、TNF-α、IL-6、PCT水平均显著降低(P<0.05)，与ASCOPD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 AECOPD组治疗前后CRP、TNF-α表达水平与ASCOPD组及对照组比较

2.5 各炎性因子与肺功能指标(FEV1、FEV1/FVC、FEV1)相关性分析 经Pearson相关性分析发现，AECOPD、ASDOPD患者的CRP、TNF-α、IL-6、PCT等炎性因子与FEV1、FEV1/FVC、FEV1等肺功能指标呈负相关(P<0.05)，CRP、TNF-α、IL-6、PCT等炎性因子与FeNO呈正相关(P<0.05)。见表6。

表6 各炎性因子与肺功能指标(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)相关性

3 讨论

包括AECOPD、ASDOPD在内的COPD的临床诊治时，单一的肺功能指标依然无法满足临床诊治需求，原因在于其无法代表该病的全貌[7]。GOLD加入了改变的综合评估、个性化治疗及对相关合并症的处理及预防，这不仅提升了AECOPD、ASDOPD等的综合评估质量，也使其诊断、治疗等的可操作性更强[8]。而从近年来的相关研究实际来看，这在一定程度上缓解了AECOPD、ASDOPD的致残率、病死率，尤其是前者。但需注意的是，由于COPD的确切病因至今未明，在其发生发展、转归等过程中存在多种验证细胞、炎性介质及相关细胞因子的参与或(和)相互作用，因此探索这些诱发因素与COPD患者气道炎症变化的相关性对提升该病病情的整体判断能力，指导临床治疗等具有举足轻重的临床价值[9]。

氧气能进入人体循环系统，与呼吸系统息息相关。需要注意的是，由于人类呼吸过程种所吸入的外界空气种类较多，但不一定全部的空气都有利于生命活动，呼吸道则扮演了加温、湿润、过滤等保护功能。经呼吸道“加工”后的空气不仅可以被送至肺部的最远端，还可防止大气污染物的侵袭和保护肺部免受病原体侵害的目的[10]。NO参与了多种生理与病理环节，是机体重要的生物调节因子，主要由精氨酸与一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)作用产生，而FeNO作为气道炎性生物标志物，其浓度大小与验证细胞数据高度息息相关，对它的研究，目前多集中在支气管哮喘及COPD等领域中[11]。FeNO与Eos浸润之间的关系式密不可分的，但对于COPD而言，由于其效应细胞主要是中性粒细胞(N)，因此目前学术界对ASDOPD患者FeNO的水平变化仍存在争议。而结合本文研究结果来看，ASCOPD组治疗1周后的FeNO表达水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但Pearson相关性分析发现，ASDOPD患者的CRP、TNF-ɑ、IL-6、PCT等炎性因子与FeNO却呈负相关(P<0.05)，提示上述炎性因子的出现可致使iNOS表达增加，迫使气道上皮细胞或其他细胞合成、释放过量的NO，继而引起FeNO升高。当ASCOPD感染得以有效控后，NO合成、释放也随之降低，因此相较于AECOPD患者而言，ASCOPD患者的FeNO显著偏低[12]。

综上所述，AECOPD、ASDOPD患者的肺功能指标、FeNO水平与血清炎性因子呈异常升高密切相关，但相对而言，ASDOPD患者的血清炎性因子呈异常升高较AECOPD患者不显著，故可将FeNO作为AECOPD患者的病情监测参考指标之一。