混合型肝癌与肝细胞癌共存1例报告并文献复习

邹瑞，王一尧，彭旭，黄泽鹏，邢贞明，王正文，邵永孚，李铎

（海南省肿瘤医院肝胆胰外科，海南海口 570312）

混合型肝癌（combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma，cHCC-CC）是临床原发肝癌中比较少见的类型， 由于其混合肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和胆管细胞癌的病理成分，因此临床表现不典型，诊断相对困难。术前影像学易被误诊为HCC、胆管细胞癌、肝血管瘤、肝脓肿、转移癌、肝不典型增生结节等，其确诊主要依靠术后病理[1]。cHCC-CC 起源尚不明确，多数学者[2]认为这种类型的肿瘤可能是HCC 的一种变异体，可能是由胚胎多能肝脏干细胞发展而来的。在同一肝癌组织标本中，HCC 与cHCC-CC同时存在的病例更是少见，现回顾性分析海南省肿瘤医院肝胆胰外科收治的1 例HCC 与cHCC-CC并存患者临床资料，并结合文献进行综合分析，以期为临床诊疗提供参考。

1 病例报告

患者 男，60 岁。发现肝占位1月余就诊，体检无异常；肝性脑病（-），腹水（-）；实验室检查：胆红素、白蛋白、凝血酶原时间均正常，乙肝DNA<1.00E+02 IU/mL （参考值0～1.00E+02 IU/mL），AFP 17.52 ng/mL （参考值0～8.78 ng/mL）， CEA 13.56 ng/mL（参考值0～5 ng/mL），CA19-9 66.3 U/mL（参考值0～37 U/mL），上腹增强CT 提示肝VII 段分别见2.1 cm×1.1 cm、1.1 cm×1.0 cm 大小肿物，其中肿瘤1 动脉期强化明显，静脉期造影剂快速排出，延迟期进一步消退；肿瘤2 动脉期肿瘤部分强化，静脉期肿瘤不均匀强化，延迟期未见进一步消退。初步诊断：肝癌伴肝内转移（图1）。结合患者病史、实验室检查、影像学检查结果，根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[3]，肝VII 段肿瘤1 符合HCC 影像学征象，肿瘤2 影像学征象不典型，但由于肿瘤较小，穿刺病理阳性率低，且有针道种植风险，因此为明确诊断及治疗方案，经患者及家属同意，经多学科会诊讨论后决定于全麻下行肝VII 段切除术。术后剖开标本如图2 所示。术后病理：肝VII 段肿瘤2 个，肿瘤1 大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，免疫组化hepatocyte（+），GPC-3（部分+），CD34（血管内皮+），Ki（2%+），诊断：HCC；肿瘤2 大小1.2 cm×1.1 cm×0.5 cm，免疫组化hepatocyte（+），GPC-3（-），CD34（血管内皮+），Ki （<1%+），CK19 （胆管+），CK7（胆管+），诊断：cHCC-CC；周围肝组织呈肝硬化改变，有片状坏死及脉管瘤栓，切缘阴性（图3）。术后10 d 恢复顺利出院，未见高危复发因素，无预防性靶向治疗。常规随访未见肿瘤复发征象，患者肝功能、AFP、CA19-9、CEA 均正常，一般状况良好。

2 讨论并文献复习

肝癌的组织学分型常见的有3 种：HCC、胆管细胞癌、cHCC-CC，其中混合细胞癌相对少见，约占原发性肝肿瘤的0.4%～14%[4]，HCC 与cHCC-CC 同时出现更是十分罕见，本例资料中，HCC 和cHCCCC 共存，可见2 个病灶的形态各异。通过本例患者的诊断与治疗，笔者总结经验如下。

绝大多数HCC 与cHCC-CC 的临床表现没有差异，但依据不同类型肝癌的生物学行为、肿瘤标志物特点及影像学表现，综合权衡评估不同组织类别肝癌的影像学特点，是诊断肝脏多原发癌的关键。本病例中肝VII 段肿瘤1 术前CT 表现为造影剂快速廓清，动脉期强化，静脉或延迟期强化程度低于相邻肝组织，这符合HCC 的特点，术后病理也证实该肿瘤为HCC；胆管细胞癌CT 可见边缘不清的强化不明显或轻度强化的低密度肿块，肿块周围可见胆管扩张，延迟期进一步强化；而混合细胞型肝癌由于罕见，研究相对较少，发生机制尚不十分明确，有研究[5-7]指出：肝脏祖细胞与cHCC-CC 的免疫组化表型相似，推测cHCC-CC 来源于肝脏祖细胞的转化。本病例术前肿瘤标志物提示CEA、CA19-9、AFP 均升高，术后病理诊断肝VII 段肿瘤2 为cHCC-CC，这与李阳等[8]研究相符。这也提示肝癌患者如出现CEA、CA19-9、AFP 同时升高，在排除消化道肿瘤的基础上，就要考虑cHCC-CC 存在的可能。有研究[9]显示，CEA 阳性是cHCC-CC 独立的预后危险因素，因此对于术前具有CEA 增高的患者，要充分考虑到肿瘤生物学行为差，可能存在微小转移的可能性。另外，影像学诊断中如发现在同一肿瘤内混杂、非特异的“此起彼伏”的强化方式，这也要考虑cHCC-CC 的可能性，这是HCC 和胆管细胞癌的不同血供方式的导致的影像学表现[10-12]。

根治性手术仍是提高5年生存率的关键，切除目标为R0切除。关于淋巴结是否清扫，有研究[13-15]比较了HCC、胆管细胞癌、cHCC-CC 三者的淋巴结转移率分别为30.3%、68.6%、76.2%，行区域淋巴结清扫，可提高生存率、延长生存时间，建议行肝部分切除+区域淋巴结清扫。Garacini 等[16]统计了465 例cHCC-CC 的治疗结果：肝移植5年OS 率为41.1%，大部分肝切除28.1%，局部肝切除27.1%，射频治疗组为0，该研究清楚表明手术干预患者的OS 率要显著优于射频消融组。混合细胞型肝癌的非手术治疗研究数据有限，由于混合细胞型肝纤维程度更高，且组织特异性强、血管生成少，因此TACE 治疗的疗效有限；手术切除的cHCC-CC 的辅助治疗方式主要包括靶向、免疫、中医药治疗等；而对于无法切除的cHCC-CC 预后较差，有研究[17-21]显示，cHCC-CC 全身化疗效果一般，但免疫治疗与射频消融联合治疗，是一种潜在的有效治疗途径。

综上所述，在临床诊疗工作中，由于肿瘤一元论概念以及发病率低等原因，肝内cHCC-CC 与HCC 共存的患者很容易误诊，而由于cHCC-CC 是一种侵袭性较强的肿瘤，远期存活率低[22]，因此术前的有效鉴别对于患者生存期的预测和治疗方案的选择具有重要价值。当发现影像学和肿瘤标志物不能完全匹配HCC 和胆管细胞癌时，就要考虑cHCC-CC 的可能性，必要时可行穿刺活检证实，在充分考虑肿瘤分期和肿瘤生物学活性的基础上的根治性手术治疗是cHCC-CC 的最佳治疗方案。