PD-L1阳性滤泡树突状细胞肉瘤一例报告并文献复习

赵 梅 张以若 徐玉良 戴 映 刘萍萍 杜瀛瀛,*

1.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 (安徽 合肥 230032)

2.安徽济民肿瘤医院肿瘤科 (安徽 合肥 230032)

滤泡树突状细胞肉瘤(follicular dendritic cell sarcoma，FDCS) 是临床上罕见的中度恶性肿瘤，起源于淋巴结或淋巴结外的滤泡性树突状细胞，最常见的结外好发部位包括肺、肝、扁桃体和脾脏，临床上对于其诊断较为困难。本文现报1例原发于肝脏，先后在结肠系膜、胸壁及盆腔多处复发的FDCS，收集其临床表现、病理特征、影像学、治疗过程等临床资料，并结合相关文献进行整理分析，帮助提高临床工作者对FDCS的认识。

1 病案摘要

患者，女，1958年出生，2011年1月因“上腹胀痛1日，加重2小时”急诊入院，查体：贫血貌，上腹部膨隆，全腹压痛阳性，反跳痛可疑阳性，剑突下触及15cm×10cm巨大包块，质硬，固定，实验室检查提示血红蛋白83g/L，CT见上腹腔巨大占位性病变，腹盆腔内大量积液，腹穿查见不凝血。急诊剖腹探查术，术中见：肝脏左叶巨大肿瘤，约15cm×14cm×10cm，肿瘤内出血，局部肝包膜破裂，边界清，部分累及胃壁及大网膜，腹盆腔出血及血凝块量约1500mL。术中病理提示：镜下大片坏死组织、出血，大量急慢性炎细胞浸润伴纤维组织增生，坏死组织可见可疑肿瘤细胞，后行“左半肝切除术”。术后病理提示：滤泡树突状细胞肉瘤(炎性假瘤样)。术后患者未定期随访及治疗。

2017年6月，患者因“左下腹无痛肿块1月”再次就诊，7月4日行“剖腹探查+盆腔肿瘤切除术”，术中见：肿瘤位于横结肠系膜，呈外生性生长，约15cm×10cm，表面光滑，边界尚清。术后病理提示：(横结肠系膜)送检灰白卵圆结节，大小约11cm×8cm×5cm，切面灰白，质韧，包膜完整，镜见大量梭形细胞增生，排列呈交织束状，车辐状或漩涡状，细胞有轻度异型性，可见个别大细胞，细胞核长梭形，染色质空泡状，部分细胞见小核仁，胞质嗜酸性，核分裂象罕见，其间夹杂多少不等的小淋巴细胞及浆细胞，并见多灶凝固性坏死。免疫组化提示：CD21、CD23及CD35呈(+)，CD23(+/-)，LCA、Pax-5、Bcl-2、SMA、ALK1、CD20、CD3、CD5、S-100、CD1a及CD34均(-)，Ki-67(约20%～30%+)，EBER原位杂交检测：梭形细胞(+)，提示EBV感染。结合组织学形态及免疫表型，符合滤泡树突状细胞肉瘤。患者考虑为肝脏FDCS术后，结肠系膜FDCS复发，术后未进行规律随访及治疗。

2018年8月，患者再因“胸背部酸痛不适1月余”就诊，8月31日行“左侧胸壁肿瘤切除术”，术后病理：(左侧胸壁)包块大小9cm×5cm×4cm，免疫组织标记提示Vim、CD21、CD23及CD35均(+)，CD1a、CD34、TTF-1、SMA、S-100、ALK1及CD30均(-)，Ki-67(约25%+)，EBER(+)，符合炎性假瘤样滤泡状树突细胞肿瘤。检测PD-1(间质散在淋巴结细胞+)，PD-L1(28-8)(肿瘤细胞约10%+，间质细胞5%+)，PD-L1(BP6001L)(肿瘤细胞约30%+，间质细胞20%+)，PD-L1(E1L3N)(肿瘤细胞约20%+，间质细胞20%+)，PD-L1(SP142)(肿瘤细胞约20%+，间质细胞15%+)。患者未行进一步治疗及随访。

2020年1月6日，患者因“刺激性干咳3周，发现左侧腹股沟包块1周”就诊我院，查体左侧腹股沟可及大小约4×3cm包块，质韧，相关肿瘤指标提示，细胞角蛋白19片段3.80ng/mL(正常0～33.3ng/mL)，余肿瘤指标及实验室检验结果均未见明显异常。胸腹盆CT见：骨窗提示T9胸椎左侧旁见团块状软组织密度影，跨椎间孔生长，较大层面约3.2cm×2.6cm，盆腔内见多发团块状软组织肿块影，边界不清，增强后不均匀强化，较大者大小约10.2cm×6.4cm，结合既往病史考虑滤泡状树突细胞肉瘤复发转移(见图1)。

图1 2020年1月6日盆腔肿瘤CT增强片。

患者拒绝化疗，考虑到肿瘤PD-L1阳性，知情同意后于2020年1月10日开始行信迪利单抗200mgQ3W免疫治疗3次，2020年3月影像学提示盆腔病灶有所增大(见图2)，疗效评价SD，但患者自觉咳嗽症状有所好转，与患者及患者家属充分沟通后，再次信迪利单抗200mg免疫治疗4次，PFS 2.67个月。治疗过程中，患者出现皮疹2级，瘙痒2级，予以对症处理后好转，余未见不良反应。2020年6月17日，患者影像学检查(见图3)提示腹盆腔病灶再次进展。2020年6月25日起至2020年9月行多柔吡星脂质体40mg d1+顺铂30mgd1-3方案化疗联合卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗3次，2020年8月18日予以胸椎病灶放射治疗。2020年12月复查腹盆腔CT提示盆腔病灶再次进展，目前予以盆腔病灶放射治疗中。

图2 2020年3月23日 盆腔肿瘤CT增强片。

图3 2020年6月17日 盆腔肿瘤CT增强片。

2 讨 论

自1986年 Monda等[1]首次报道FDCS以来，目前仅有200多例文献报道此病。世界卫生组织(WHO)将其定义为具有与滤泡树突状细胞相似的组织形态及免疫表型特征的梭形或卵圆形细胞肿瘤，并将其分为经典型和炎性假瘤样型，以后者更为罕见[2]。FDCS患者的发病平均年龄44岁，人群无明显性别差异，在炎性假瘤型中女性更多见[3]。FDCS临床常表现为惰性生长，进展缓慢，无明显特异性临床表现，患者通常以体表发现无痛性肿大包块就诊。也有研究认为，肿瘤的大小及生长方式与肿瘤发生的部位相关，例如发生在颈部浅表区域的肿瘤通常为无痛性小结节样生长，且一般无坏死及出血[4]，而发生于腹部的肿瘤通常更大且伴有出血坏死，并浸润邻近的器官或软组织[5]。FDCS的确诊主要依靠病理诊断及免疫组织化学检查，肉眼观肿瘤包膜完整，边界清晰，切开后呈实性结节状，可见淡黄色或灰白色坏死[5-6]。镜下可见FDCS细胞呈束状、席纹状或螺旋状弥漫性生长，形状呈纺锤形、卵形或梭形，胞质丰富呈淡嗜酸性，核染色质细而分散呈空泡状或点状，肿瘤细胞通常异型性不大，少数肿瘤细胞可见核分裂象，肿瘤组织中可见小淋巴细胞和大量浆细胞浸润[7]。FDCS细胞与正常FDC免疫表型相似，特征性免疫标志物为CD21、CD23及CD35表达阳性，并通过CD31、CD34、CD1a及S-100阴性表达与肉瘤样癌、血管肉瘤及朗格汉斯细胞肉瘤鉴别[6,8]。经典型FDCS一般EBV表达阴性，而炎性假瘤型FDCS细胞EBV表达阳性率高达90%以上[9]，可能与CD21是EBV的受体有关。近年来，有文献报道在FDCS病例中发现大量IgG4阳性浆细胞，认为其与肿瘤的发生发展相关，或可作为辅助FDCS诊断的标记物之一[10]。

2017年有研究在80%(4/5)的FDCS中检测到PD-L1[11]的表达，不久前日本研究者也在10例FDCS患者中检测到3例在所有三个PD-L1抗体克隆中均表现出肿瘤性PD-L1表达[12]。本例患者经多次手术后病理均符合炎性假瘤型FDCS的经典病理表现且在肿瘤细胞及间质中均检测到PD-L1的表达。

对于FDCS的发病机制目前尚不明确，有研究认为FDCS为淋巴造血系统肿瘤，肿瘤的发生可能与Castleman病(CD，又称巨大淋巴结增生、血管滤泡淋巴组织增生，是一种原因未明的反应性淋巴结病)[13]、EBV感染、自身免疫性疾病有关。FDCS通常在术前诊断困难，因其影像学缺乏特征性表现，超声常表现为混合性回声团，肿块内无明显血流信号[14]；CT检查多为密度不均匀的软组织影，边界清或不清，增强后呈不均匀强化；MRI检查肿块呈混杂信号影。

对于FDCS的治疗目前尚无标准方案，手术治疗，放、化疗是其主要的治疗方法。对于局部病灶的FDCS大多通过手术切除进行治疗，但是对于患者是否应接受放疗或化疗的辅助治疗目前尚存在争议，Gounder等[15]发现接受辅助和(或)新辅助治疗的患者的5年生存率与仅接受手术切除患者无明显差异，但Soriano等[16]发现接受手术联合放化疗患者的无病生存期更长。对于广泛转移或无法切除的FDCS的治疗缺乏临床研究，全身化疗方案多参照淋巴瘤或肉瘤，有文献报道序贯使用CHOP及DHAP方案[17](最佳疗效PR)、吉西他滨联合多西他赛[18](8周期治疗后无进展)对于晚期FDCS治疗有效，但由于病例少，这些结果仅具有一定的参考意义。

信迪利单抗及卡瑞丽珠单抗是一种靶向PD-1的全人源化IgG 4单克隆抗体，目前均已通过CFDA批准分别用于经典型霍奇金淋巴瘤及的治疗。鉴于免疫治疗在淋巴瘤治疗中取得的成功，以及此例患者病理结果PD-L1的阳性表达，我们对该患者进行了7次的信迪利单抗的免疫治疗，以及3次的化疗联合卡瑞丽珠单抗的免疫治疗，虽然在治疗中病灶出现进展，但是免疫治疗是对FDCS全身治疗的一次新的尝试。

综上所述，FDCS在很长一段时间内被认为是低度恶性肿瘤，但是临床医生通过对于已发表病例的随访，发现其复发率已经达40%～50%，25%的患者发生肝、肺及淋巴结的复发转移转移，死亡率达16.7%[19]，提示了FDCS患者的定期随访极为重要。