乌拉地尔与硝普钠应用于急性脑梗死静脉溶栓病人的有效性及安全性分析

李 丽，杨林沙，郑 涛，袁关利，张重阳

急性脑梗死即急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)，在溶栓时间窗内给予其静脉溶栓治疗可使病人受益，且溶栓效果具有时间依赖性，溶栓越及时，神经功能恢复越好[1-3]。研究显示，脑缺血每增加1 min，就会有近200万个脑神经细胞濒于坏死[4]，因此，对于急性缺血性脑卒中病人的救治应该分秒必争。高血压是急性脑梗死病人的常见并发症。中国急性卒中试验(Chinese acute stroke trial，CAST)报道急性脑梗死发生的最初2 d，75%的病人发生收缩压升高，25%的病人收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；国际卒中试验(international stroke trial，IST)报道急性脑梗死发生的最初2 d，80%的病人发生血压升高，28%的病人收缩压>180 mmHg。目前国内外专家对于急性脑梗死病人溶栓意见较为一致，血压应控制在收缩压小于180 mmHg、舒张压小于100 mmHg[5-6]。临床工作中，选用高效的降压药物可缩短病人入院到静脉溶栓时间(door to needle time，DNT)，尽早给予溶栓药物，可使病人获益。硝普钠与乌拉地尔均为临床常见的降压药物，其在急性脑梗死病人的降压治疗有效性及安全性已被证实[7-11]。本研究对比硝普钠与乌拉地尔应用于急性脑梗死静脉溶栓病人中的有效性及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2019年1月—2021年1月在我院急诊溶栓病房进行静脉阿替普酶溶栓的急性脑梗死高血压病人67例。参考相关指南[7]诊断为急性脑梗死。纳入标准：发病时间小于4.5 h；年龄>18岁；有神经功能缺损症状；颅脑CT或颅脑磁共振成像显示急性脑梗死；既往有高血压病史且入院时收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg；采用阿替普酶静脉溶栓治疗。排除标准：初始降压药物不是乌拉地尔或硝普钠；入院前已接受降压治疗；病情危重，7 d内死亡的病人；自动离院的病人；桥接治疗的病人；资料不全的病人。根据初始选用的降压药分为乌拉地尔组和硝普钠组，其中，乌拉地尔组29例，硝普钠组38例。

1.2 治疗方法 根据指南方案[7]，急性脑梗死需静脉溶栓病人溶栓时收缩压控制需180 mmHg，舒张压小于100 mmHg。乌拉地尔组予以盐酸乌拉地尔注射液(Takeda GmbH生产，进口药品注册证号：H20160055)治疗，100 mg乌拉地尔用0.9%氯化钠注射液稀释至50 mL，缓慢静脉推注5～25 mg，降压效果通常在5 min内显示，若效果不满意，可重复缓慢静脉推注，达到目标血压后，维持9 mg/h静脉泵入剩余药物，最大维持量为12 μg/(kg·min)。硝普钠组予以注射用硝普钠(华润双鹤药业股份有限公司生产，国药准字：H11021635)治疗，初始剂量0.5 μg/kg，采用微量输液泵避光持续泵入。两种药物给药均依据病人血压情况调整给药剂量。血压控制平稳前每5 min测量1次血压。

1.3 观察指标 收集病人一般资料：年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、初始血压、初始心率、初始美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、初始日常生活活动能力量表(ADL)评分及入院时血糖、D-二聚体、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐、纤维蛋白降解产物(FDP)、同型半胱氨酸(Hcy)等。收集两组病人15 min、30 min、45 min及24 h之内每小时的收缩压、舒张压及心率情况。收集主要观察指标：入院15 min收缩压达标率、入院15 min舒张压达标率、24 h收缩压变异系数、24 h舒张压变异系数、24 h心率变异系数、出院时病人NIHSS评分及ADL评分。入院15 min血压达标率是指入院15 min收缩压<180 mmHg且舒张压<100 mmHg的病人例数占本组病人总例数的百分比；收缩压变异系数=24 h内收缩压标准差/均数×100%；舒张压压变异系数=24 h内舒张标准差/均数×100%；心率变异系数=24 h内心率标准差/均数×100%。不良反应发生情况：观察两组窦性心动过速及出血转化发生情况。窦性心动过速定义为在使用乌拉地尔及硝普钠前无窦性心动过速情况，而在应用乌拉地尔及硝普钠之后24 h内出现的窦性心动过速。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组血压及心率情况比较 乌拉地尔组入院15 min收缩压达标率为96.55%(28/29)，硝普钠组入院15 min收缩压达标率为76.32%(29/38)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.30，P=0.02)；乌拉地尔组入院15 min舒张压达标率为96.55%(28/29)，硝普钠组入院15 min舒张压达标率为78.95%(30/38)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.38，P=0.03)。乌拉地尔组入院24 h收缩压变异系数、入院24 h舒张压变异系数、入院24 h心率变异系数比较差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组入院24 h收缩压、舒张压、心率变异系数比较

2.3 两组入院时和出院时NIHSS评分、ADL评分比较 两组入院时NIHSS评分、ADL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。出院时，乌拉地尔组NIHSS评分低于硝普钠组，ADL评分高于硝普钠组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组入院时和出院时NIHSS评分、ADL评分比较 单位：分

2.4 两组不良反应发生情况比较 乌拉地尔组窦性心动过速发生率低于硝普钠组(P<0.05)，两组出血转化率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

本研究结果显示，乌拉地尔组入院15 min收缩压及舒张压达标率均高于硝普钠组。急性脑梗死的静脉溶栓治疗效果具有时间依赖性[1-3]。因此，从降压效率的角度讲，临床优选乌拉地尔降压。但也有研究表明，推荐剂量的乌拉地尔与硝普钠在降压效果并无明显差异[12-13]，但其研究对象均为冠心病合并高血压病人，与本研究的研究对象不同，研究对象不同或者是本研究样本量不足等因素可能引起的差异。

本研究结果显示，硝普钠组24 h心率变异系数及窦性心动过速发生率均低于乌拉地尔组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。说明乌拉地尔对心率的影响较硝普钠更平稳。乌拉地尔是一种苯哌嗪所取代的尿嘧啶衍生物，多用于不同类型的高血压控制治疗中，具有中枢和外周血管双重降压作用，中枢降压作用的发挥依赖于激活中枢5-羟色胺1A受体，降低心脑血管调节中枢的交感神经张力及抑制压力感受器反射的作用，防止因交感神经反射引起的血压升高及心率加快[14]。乌拉地尔的这种降压机制等可能使病人的心率更平稳。

本研究结果显示，乌拉地尔组24 h收缩压、舒张压变异系数低于硝普钠组，提示乌拉地尔较硝普钠更能平稳降压。血压的变化可能与神经功能预后不良有关，并有增加脑梗死出血转化的风险[15]。本研究结果显示，硝普钠组出血转化率与乌拉地尔组比较差异无统计学意义。硝普钠属于非选择性血管扩张药，属硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮，一氧化氮可激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷(cGMP)的形成，从而直接扩张动脉、静脉，进而起到降低血压的作用[16]。一氧化氮可减少缺血-再灌注损伤对细胞的有害影响[17]。急性脑梗死病人发生缺血-再灌注损伤后，在缺氧、剪切力、活性氧等因素共同作用下，刺激炎性细胞的激活与趋化，并释放炎性因子，共同导致血管壁和血脑屏障的破坏，而血脑屏障的破坏被认为是脑梗死出血转化发生的潜在机制[18]。理论上硝普钠能够降低急性缺血性脑卒中病人的出血转化，但其应用是否会降低急性脑梗死病人出血转化并发症发生率国内外未见相关文献报道。本研究中乌拉地尔组出血转化率更低，可能与乌拉地尔能够很好的平稳降压有关。

本研究结果显示，出院时乌拉地尔组NIHSS评分及ADL评分均优于硝普钠组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明用乌拉地尔较硝普钠更能促进神经功能的恢复，提高病人生活质量。刘湘敏等[19]研究表明，溶栓前因需使用降压药物降压的耗时是急性缺血性脑卒中病人静脉溶栓时间延迟的影响因素。Fonarow等[20]研究显示，急性缺血性脑卒中病人静脉溶栓的DNT时间缩短15 min，可使病人的病死率降低5%；Kuller[21]研究显示，急性缺血性脑卒中病人静脉溶栓每延迟给药10 min，则增加1%病人的致残率；急性缺血性脑卒中病人病变血管开通每延误半小时，3个月良好预后可能性将下降12%[22]。因此，对于急性脑梗死需静脉溶栓的病人选用乌拉地尔降压，能提高病人的治疗效果，尽早静脉给予阿替普酶静脉溶栓治疗，尽早开通阻塞的血管。有研究表明，乌拉地尔应用于急性脑梗死病人的治疗中，能对各类刺激所诱发的血小板聚集进行抑制，尤其是在针对肾上腺素所引发的血小板聚集时，其抑制效果更加显著。乌拉地尔在脑卒中的一级和二级预防中可能发挥潜在的有益作用[7]。因此，采用静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中病人降压时临床首选用乌拉地尔。