心通颗粒联合比索洛尔治疗急性冠脉综合征合并心力衰竭的临床研究

宋 涛，鲁 燕，贾永平，张东梅

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块侵袭或破裂、血小板聚集和继发完全或不完全闭塞性血栓形成为主要病理基础的一组临床综合征，其发病急且病情进展快速，若不及时治疗，很容易引发心源性并发症，其中以心力衰竭较为常见[1]。欧洲心脏调查研究ACS专题报道显示，有超过20%的ACS病人会发生心力衰竭。尽管随着急诊直接经皮冠状动脉介入(PCI)治疗等的广泛开展，ACS病人死亡率大幅降低，但其发生心力衰竭的风险仍然较高。ACS合并心力衰竭者死亡、再发心肌梗死、再发心力衰竭、心律失常等院内不良事件的发生率很高，病人院内死亡率和出院6个月内的死亡率相比单纯ACS病人增加2～4倍，入院发生心力衰竭也是ACS病人住院时间延长、院内死亡和再入院率升高的独立危险因素。因此，尽早识别ACS合并心力衰竭的高危病人，并积极给予有效的药物进行抗心力衰竭治疗，对于降低病人死亡率、改善预后至关重要[2]。研究发现，不稳定性斑块、炎症和血小板黏附、聚集力相关生物标志物与ACS的发生发展密切相关[3]。血小板黏附、聚集和内皮炎症反应造成内皮功能障碍会促进不稳定性斑块的形成和破裂，侵袭血管，并引起病变血管闭塞，从而引发心力衰竭、心肌梗死等不良事件。比索洛尔是临床常用的控制血压和缓解心绞痛的药物，其属于高选择性β1肾上腺素受体阻滞剂，不仅能有效降低心肌耗氧量，还能改善心肌重构，同时其无内在拟交感活性和膜稳定性，对心脏的毒副作用小，可提高心血管病病人的生存质量[4]。中医认为，ACS合并心力衰竭的主要病机为气虚血瘀，应以益气活血、活血化瘀通络、宣痹止痛为原则进行治疗[5]。本研究旨在探讨心通颗粒联合比索洛尔治疗ACS合并心力衰竭的临床疗效及其对病人血小板最大聚集率(MPAR)、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)和血清人趋化素(CX3CL1)的影响，以期为临床更好地治疗ACS提供新的思路和途径，提高对ACS合并心力衰竭病人的诊疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年12月在兰陵县人民医院接受治疗的86例ACS合并心力衰竭病人作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和联合组，每组43例。其中ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UAP)，诊断参照中国医师协会急诊医师分会、中华医学会心血管病学分会、中华医学会检验医学分会联合发布的《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[6]。纳入标准：①符合ACS诊断标准，且住院期间并发急性心力衰竭(Killip心功能分级≥Ⅲ级)；②性别不限，年龄≥18岁；③病人及家属知情并签署知情同意书。排除标准：①合并严重肺、肝、肾功能不全者；②患有未控制的甲状腺疾病者；③合并严重的心包疾病及狭窄性瓣膜病者；④患有感染性疾病、恶性肿瘤、精神疾病者；⑤对本研究应用药物过敏者；⑥消化性溃疡、凝血功能障碍、颅内出血、近期有活动性出血者；⑦有心脏外科手术或心脏移植史者。对照组，男29例，女14例；年龄35～80(68.30±9.49)岁；基础疾病：糖尿病25例，高血压病23例；其中STEMI 9例，NSTEMI 11例，UAP 23例；行PCI治疗16例。联合组，男27例，女16例；年龄37～80(68.94±8.71)岁；基础疾病：糖尿病28例，高血压病25例；其中STEMI 10例，NSTEMI 11例，UAP 22例；行PCI治疗17例。两组病人年龄、性别、基础疾病、ACS类型、PCI治疗情况等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 两组病人入院后均给予心肺监护、吸氧及应用硝酸甘油、阿司匹林、低分子肝素、他汀类等药物治疗，有溶栓指证进行静脉溶栓治疗，符合早期急诊PCI条件者进行PCI治疗。所有病人均口服比索洛尔片(Merck KGaA，批准文号：X19990258，规格：每片5 mg)，每次1片或2片，每日1次。联合组在此基础上给予心通颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20020098)进行治疗，每次1袋，每日3次。两组病人均连续用药2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能参数检测 分别在治疗前后应用飞利浦iE33心脏彩色超声仪进行检查，检测并计算左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、心脏指数(CI)等。

1.3.2 实验室指标检测 分别在治疗前后采集病人清晨空腹静脉血6 mL，分为3份，其中一份应用上海博士仪器有限公司的血小板聚集仪检测MPAR，检测方法为光学比浊法；一份应用流式细胞仪检测VASP，试剂盒由上海百奥生物科技有限公司提供；一份应用离心机以3 000 r/min离心10 min，取上层血清置于-80 ℃冰箱中保存待测，应用Roche公司的Elecsvs2010电化学发光全自动免疫分析仪和配套的试剂盒检测血清N末端B型利钠肽(NT-proBNP)，应用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测CX3CL1，试剂盒购自南京凯基生物科技有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.3 心脏相关事件及不良反应发生情况 记录病人治疗后1个月、3个月的心脏相关事件发生情况。观察并记录病人治疗过程中不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准 治疗后心功能改善≥2级为显效；治疗后心功能改善1级为有效；治疗后心功能改善不足1级为无效。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 对照组总有效率为74.42%，联合组总有效率为90.70%。两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后心功能相关指标比较 治疗前，两组LVESD、LVEDD、LVEF、SV、CI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组LVESD、LVEDD较治疗前均明显降低，LVEF、SV、CI较治疗前均明显升高，且对照组与联合组心功能相关指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能相关指标比较

2.3 两组治疗前后实验室检测指标比较 两组治疗前血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清NT-proBNP、CX3CL1较治疗前降低，联合组MPAR、VASP较治疗前均明显降低，且联合组与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP水平比较

2.4 两组随访1个月、3个月心脏相关事件发生情况比较 随访1个月时，联合组复合终点事件(包括心肌梗死、脑卒中、紧急靶病变再次血运重建、反复心绞痛发作等)发生率低于对照组(P<0.05)。详见表4、表5。

表4 两组随访1个月心脏相关事件发生情况比较 单位：例(%)

表5 两组随访3个月心脏相关事件发生情况比较 单位：例(%)

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间药物不良反应主要有胃肠道反应、肝肾功能损伤、低血压、皮疹等，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

ACS和高血压是心力衰竭发生的常见病因，调查研究显示，有40%以上新发心力衰竭病人合并ACS[7]。ACS合并心力衰竭临床表现严重且预后差，有超过50%的病人可能发生心源性休克。最新的一项多中心前瞻性研究显示，ACS合并心力衰竭病人相比不伴有心力衰竭的ACS或不伴有ACS的心力衰竭病人的短期死亡率较高，心力衰竭是ACS病人短期死亡的独立预测因子[8]。ACS病人合并心力衰竭的发生与病人心脏结构变化、神经体液因素和血流动力学等密切相关。心肌细胞丢失被认为是引发收缩功能障碍的一大重要原因，但即便没有明显的心肌细胞坏死，严重缺血导致的心肌一过性顿抑也会引起心脏射血功能障碍，导致心力衰竭。作为ACS病人常见的危险并发症，ACS并发心力衰竭病人体内肾素-血管紧张素系统和交感神经系统被激活，儿茶酚胺含量明显增加，导致心肌损害、心律失常、水钠潴留等，进一步使心肌耗氧和心脏负荷加重，血管收缩降低，引起血流动力学障碍，并且会进一步激活神经内分泌系统活性，形成恶性循环，使病人的运动耐量和生活质量降低，病死率和致残率明显升高[9]。

β受体阻滞剂是抗心力衰竭治疗的一类重要药物，其可通过抑制交感神经过度被激活来阻断心力衰竭发生和不断加重的恶性循环，使心肌耗氧量减少，同时其能通过增加心肌细胞对钙离子的处理能力来降低细胞内过高的钙离子浓度，进而发挥其改善心肌舒张功能、收缩功能和保护心肌的作用。比索洛尔是高选择性β1受体阻滞剂，能通过特异性阻滞β1受体阻滞剂来发挥抗心力衰竭作用[10]。近年来，有关心力衰竭的治疗，尽管随着循证医学证据的发展和积累以及国内外抗心力衰竭诊断和治疗指南的不断更新有了很大的进展，但总体治疗效果仍然差强人意。因此，越来越多的学者开始关注中医药治疗心力衰竭的作用和价值。中医认为，ACS合并心力衰竭的主要病机为本虚标实，虚主要为气虚，还有阴虚、阳虚，实主要为血瘀、水停、痰饮，气虚血瘀水停可导致血心脉痹阻不畅，不通则痛。在中医理论中气虚则运血无力，阳虚则脉道滞涩，血瘀则气道不畅，气血津液运行受阻，血凝成瘀，痰瘀不化使气虚加重，形成恶性循环，还会进一步导致阳虚等其他症候，使心力衰竭恶化。因此，治疗应以益气活血、化瘀通络、宣痹止痛为主[11]。心通颗粒的主要成分包括丹参、党参、当归、葛根、麦冬、何首乌、昆布、皂角刺、牡蛎、海藻等，其中党参补中益气为君药，丹参活血化瘀止痛，当归活血补血，何首乌补肝肾、益精血，麦冬补阴利水、益气养阴，牡蛎、皂角刺、葛根等为使药，消痰软坚、利水消肿，诸药合用，以活血化瘀为主，平补阴阳为辅，达到标本同治的功效[12]。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于对照组，且联合组治疗后心功能指标和血清NT-proBNP水平较对照组改善更为明显，随访1个月时复合终点事件发生率也明显低于对照组，但两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示心通颗粒联合比索洛尔治疗ACS合并心力衰竭疗效显著，其能有效缓解病人心力衰竭症状，改善心肌功能，从而减少不良心脏事件的发生，而且不会增加药物不良反应的发生风险，安全性较好。

血瘀是ACS合并心力衰竭病人整个病情发展过程中的常见征象。目前研究认为，血瘀是血液和循环系统形态及功能的综合异常表现，主要可分为血液流变学异常、血管性异常和心源性异常3个方面，其中血液流变学异常主要包括血液浓度、黏度、聚集性和凝固性等的升高；血管性异常主要是血管硬化、毛细血管扩张、毛细血管脆性增加及血管内腔粗糙、狭窄、破裂等；心源性异常主要使心脏泵作用降低。这些原因会引起局部或全身循环障碍，尤其是微循环功能异常。临床观察发现，血小板黏附、聚集、活化功能的亢进与血瘀证的发生密切相关[13]。有学者对血瘀证病人进行观察发现，无论何种病因引起的血瘀，或虚或实，病人MPAR明显升高，尤以气虚血瘀病人的MPAR升高最为明显。气虚特别是心气虚可能是病人血小板聚集功能增强的主要原因[14]。VASP是一种细胞内的肌动调节蛋白，其属于Ena/VASP家族成员，参与了细胞的黏附、迁移及血小板聚集活化等活动，通常被认为是反映血小板活化的指标。由于VASP具有评估血小板高反应性的价值，因此，其检测不仅可用于心血管疾病病人后续抗血小板治疗的指导和调整，还能评估药物的抗血小板治疗效果[15]。本研究结果显示，联合组治疗后MPAR和VASP均较治疗前降低，对照组则无明显变化，联合组治疗后MPAR和VASP均低于对照组，提示心通颗粒联合比索洛尔治疗ACS合并心力衰竭，对病人体内血小板聚集和活化具有明显的抑制作用。CX3CL1是CX3C类趋化因子，由373个氨基酸组成。研究证实，存在冠状动脉粥样硬化斑块的血管中CX3CL1的表达量显著增加，且其表达水平与斑块严重程度密切相关，提示CX3CL1参与且影响动脉粥样硬化的形成和发展[16]。此外，CX3CL1还作为一种炎症介质广泛参与体内免疫炎症反应，而炎症与心力衰竭的发生发展高度相关。本研究结果显示，两组治疗后血清CX3CL1水平均降低，且联合组低于对照组，提示心通颗粒联合比索洛尔能降低ACS合并心力衰竭病人血清CX3CL1水平，这可能与治疗效果的提高和病人预后的改善有关，推测其可能会通过免疫、炎症反应调控动脉粥样硬化的形成和心肌细胞凋亡，但具体CX3CL1在ACS病人心力衰竭发生发展中的作用机制还需进一步研究明确。

综上所述，心通颗粒联合比索洛尔治疗ACS合并心力衰竭效果显著，其可快速有效缓解病人心力衰竭症状，降低血清NT-proBNP水平，逆转左心室重塑，改善心功能，减少病人血小板聚集、血栓形成，减少近期心脏复合终点事件发生，且不会增加药物不良反应发生风险。