稳心颗粒联合利伐沙班片治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征的临床研究

侯维维，郭良敏，巫文丽

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)中ST段水平不高于等电位线称为非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)。NSTE-ACS是目前高发的心血管疾病，病人冠状动脉内不稳定粥样斑块破裂引起血栓，冠状动脉管腔内完全或不完全闭塞，进而导致心肌急性缺血或坏死是NSTE-ACS的主要病因[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)因能有效解除血管狭窄或堵塞、改善心肌的血流灌注，是目前治疗NSTE-ACS的主要手术方式[2]，但PCI也会使血管内皮受损，引发内皮下基质暴露在血液中，促使血小板的黏附与聚集，从而产生血栓，导致血管管腔再度狭窄[3]，介入治疗之后仍有较高血栓再度形成的风险，因此抗血小板聚集对于治疗NSTE-ACS十分重要。根据ATLAS ACS-2TIMI 51项研究结果显示，欧洲药品局将口服利伐沙班推荐用于ACS急性期后抗凝治疗，利伐沙班片作为临床上经典的口服抗凝药，能通过对游离Xa因子和抑制凝血酶原复合物(PCC)的选择性抑制，避免凝血酶的形成，从而达到抗凝目的[4]。李庆勇等[5]研究发现，利伐沙班联合达比加群酯治疗心房颤动合并ACS病人能降低出血风险，缩短病人住院时间；张国福等[6]研究发现，ACS病人发病4～14 d采用利伐沙班抗凝治疗，能够减少和预防再次缺血及出血。为避免合并基础疾病、贫血、肾脏功能欠佳的病人出现严重出血，利伐沙班在临床用药时比较慎重，若用量太小又难以发挥药效，因此单独使用的效果不佳[7]。已有研究发现，稳心颗粒具有抗炎、活血化瘀、阻止血小板聚集、有效缓解心肌缺血的作用[8]，同时稳心颗粒中的三七还具有保肝的作用。本研究观察稳心颗粒联合利伐沙班片治疗NSTE-ACS的有效性及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月—2020年11月在我院就诊的112例NSTE-ACS病人为研究对象。纳入标准：①符合《非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[9]中的相关诊断标准(冠状动脉虽严重狭窄但常常存在富含血小板性不完全阻碍，病人常有一过性或短暂ST段压低或T波倒置、压低或“伪正常化”，也可无心电图改变)；②年龄55～70岁；③病人知情同意并自愿签署知情同意书。排除标准：①凝血功能障碍；②严重肝肾功能损害；③近1个月内行外科手术、有消化道出血者；④患有精神疾病。将112例病人按随机数字表法分为对照组与观察组，每组56例，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均进行常规治疗，包括给予阿司匹林和氯吡格雷进行抗血小板治疗，阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字H20090979)300 mg/d，分3次服用，3 d后改为100 mg/d；氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20130083)300 mg/d，3 d后改为75 mg/d。PCI治疗后接受低分子肝素抗凝治疗至少48 h，高危病人在48 h后继续监测全血凝固时间(ATC)，维持ACT在180～200 s。无β-受体阻滞剂禁忌证的病人，在发病后24 h内常规口服β-受体阻滞剂，并长期服用。对照组口服利伐沙班片(Bayer Pharma AG生产，进国药准字J20180075，规格：每片10 mg)每次1片，每日1次，持续服用2周。观察组在对照组治疗基础上加服稳心颗粒(山东步长制药股份有限公司生产，国药准字Z10950026，规格：每袋9 g)每次1袋，每日3次，持续服用2周。

1.3 检测指标及方法 比较两组治疗前及治疗2周后心功能、心力衰竭标志物指标、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性指标、炎性因子、血管内皮功能指标，并记录两组病人在治疗期间的药物不良反应情况。

于治疗前及治疗2周后，通过超声心动图检测左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)；两组病人检测前1 d 23：00之后禁水、禁食，次日08：00～09：00采集右手肘静脉全血4 mL，3 000 r/min高速离心处理10 min，分离提取血清，保存在-80 ℃超低温冰箱待测。心房利钠肽(ANP)、心室脑钠肽(BNP)采用酶联免疫法检测；肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)采用放射免疫法检测；白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-1(IL-6)采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定；C反应蛋白(CRP)水平采用免疫化学发光法测定；内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平采用全自动生化分析仪及其配套试剂盒完成。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较 治疗后，两组病人LVEF水平均较治疗前明显提高(P<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)，两组病人LVEDD、LVESD水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较

2.2 两组治疗前后心力衰竭标志物指标比较 治疗后，两组血浆ANP、BNP水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后心力衰竭标志物指标比较

2.3 两组治疗前后肾素-血管紧张素-醛固醇系统(RAAS)活性指标比较 治疗后，观察组PRA及AngⅡ水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后RAAS活性指标比较

2.4 两组治疗前后炎性因子比较 治疗后，两组IL-1、IL-6、CRP水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后炎性因子比较

2.5 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗后，两组ET-1水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组ET-1水平明显低于对照组(P<0.05)；两组NO水平较治疗前明显提高(P<0.05)，且观察组NO水平明显高于对照组(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.6 两组药物不良反应发生情况比较 治疗2周，两组药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

表7 两组药物不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

目前NSTE-ACS的治疗主要分为两方面：一方面，通过改善血流有效灌注，挽救受损心肌；另一方面，干预冠状动脉内不稳定斑块使其稳定甚至消退[10]。因此，在PCI介入治疗重建血运并解除血管狭窄或堵塞之后，抗血小板聚集，避免血凝块再次形成对于治疗尤为重要。现阶段NSTE-ACS主要采用β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物等常规治疗[11]，但治疗周期长，效果不明显。利伐沙班作为Ⅹa因子抑制剂，能够对PCC、游离Ⅹa因子进行选择性抑制，避免凝血酶原形成凝血酶，近年来逐步用于治疗冠状动脉综合征病人以达到抗凝目的[12]。相关研究发现，与依诺肝素相比，利伐沙班可以更好地减少病人心绞痛发生频率[13]。

稳心颗粒主要由党参、三七、琥珀、黄精、甘松组成，三七活血化瘀，黄精协同党参生血养气，琥珀散瘀利水，甘松疏肝解郁，全方具有改善心肌代谢的作用[14]。本研究结果显示，观察组治疗后LVEF、LVEDD、LVESD明显优于对照组，表明利伐沙班片联合稳心颗粒能明显改善NSTE-ACS病人心功能。究其原因，血小板聚集现象早期表现为血小板黏附，纤维连接蛋白作为血小板黏附的主要蛋白受体，在血小板的黏附中发挥着重要的作用，初步推断稳心颗粒可通过降低纤维蛋白-纤维连接蛋白的含量而改善血小板的黏附与聚集。早期研究发现，黄芪可明显降低纤维连接蛋白含量[15]，三七可有效抑制星形细胞增殖，促进原蛋白降解，可不同程度抑制纤维连接蛋白合成，减少血小板黏附[16]，进而改善早期粥样硬化，抑制血栓形成，提高心功能。郭伟伟等[17]发现三七能缓解冠心病大鼠心肌损伤。

ANP、BNP常用于预测ACS严重程度，是判断心脏容量是否负荷过重、心肌功能是否健全的重要指标。已有研究表明，随着心房负荷增加，ANP表达量会对机体血流动力学变化迅速作出反应，而BNP浓度在24 h达最高值，较心房负荷之前明显上升[18]。本研究结果显示，观察组治疗后ANP、BNP降低幅度明显大于对照组，这表明利伐沙班片联合稳心颗粒可有效减轻NSTE-ACS病人心肌损伤程度，推测其原因：利伐沙班通过Ⅹa抑制因子能有效阻断内外凝血途径、减少血栓形成，从而达到保护心肌的目的。稳心颗粒中党参富含多糖，能提升心肌糖原含量，使心肌葡萄糖得到充分利用，心肌能量代谢得到明显改善[19]，减少其肌力负荷，从而对心肌缺血损伤恢复可产生积极影响，故而观察组心力衰竭标志物指标改善更为明显，与彭杰成等[20]研究结果一致。RAAS与冠状动脉硬化斑块形成直接相关[21]，能激活各种信号通路介导细胞凋亡、纤维增生、氧化应激的过程，抑制血管内皮细胞分泌NO；促使心肌中收缩蛋白的合成；引起血管中平滑肌细胞增殖，进而导致管腔变窄[22]。这一系列过程加剧ACS的发生。本研究结果显示，观察组治疗后PRA及AngⅡ水平明显低于对照组，进一步说明利伐沙班片联合稳心颗粒能明显抑制RAAS活性。推测其原因，心肌重构会加速PRA及AngⅡ的释放。相关药理研究显示，甘松的主要成分是撷草酮和甘松酮，能有效抑制心肌细胞膜钠通道电流、延长动作电位时程、改善心律失常，进而改善因心肌缺血而引发的心肌重构[23]；黄精多糖能够改善心肌损伤，减轻炎症反应，修复缺血心肌[24]。推测可能是稳心颗粒中甘松、黄精、党参等成分发挥改善作用。

ACS斑块的发生情况与炎症反应程度呈正相关，IL-1是一种敏感特异的炎症指标，ASC病人体内IL-1水平明显高于正常人[25]，IL-6细胞因子参与炎症免疫的过程，升高的IL-6会引起平滑肌细胞凋亡，造成动脉硬化或形成血栓[26]，CRP可以与脂蛋白结合，使动脉产生内膜反应，CRP水平升高会加剧动脉粥样硬化[27]。ACS发生过程中，各类炎性因子之间形成不同的调控机制，与ACS病情密切关联。本研究结果显示，观察组治疗后IL-1、IL-6、CRP水平明显低于对照组，结果表明利伐沙班片联合稳心颗粒能明显抑制NSTE-ACS病人炎症反应。推测其原因，可能与稳心颗粒中三七、黄精、党参成分密切相关。三七富含的三七总皂苷活性成分可以抑制机体氧化应激，减少炎性细胞因子的产生；三七总皂苷能改善缺氧条件下对心肌细胞的破坏，产生明显抗炎效果[28]；而黄精中黄精多糖可有效减少氧自由基的产生，抑制氧化应激反应，同样可以抑制炎症反应[29]；党参中多糖组分均具有一定的抗炎活性，通过抑制炎性介质的合成，阻遏炎症信号通路来减轻炎症反应[30]。

ET-1和NO可反映心血管内皮功能[31-32]，其中ET-1对心血管功能的调节起重要的作用[33]，其含量过高会引起冠状动脉收缩，加速冠状动脉硬化；而NO可有效抑制血小板活性，避免其黏附在血管内皮组织中。本研究结果显示，观察组治疗后NO水平高于对照组，ET-1水平明显低于对照组，因此，NSTE-ACS病人治疗后血管内皮功能得到明显改善。推测其原因，三七总皂苷能促进血管内皮生长因子过表达，避免血管内皮细胞过早凋亡，进而削弱人脐静脉内皮细胞氧化应激反应。而黄精多糖具有保护血管内皮细胞的功效[34]，能有效减少对人脐静脉内皮细胞的损伤[35]。此外，治疗2周内，两组药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明利伐沙班片联合稳心颗粒未见增加不良反应，安全性良好。

综上所述，利伐沙班片联合稳心颗粒治疗NSTE-ACS，可明显减轻心肌损伤程度，抑制RAAS活性与炎症反应，改善其血管内皮功能，安全性良好。但本研究指标暂未进行长期检测，选取样本量较小，下一步需延长观察时间、扩大样本量，进一步研究稳心颗粒的相关作用机制。