氯化锰口服溶液应用于磁共振胰胆管成像(MRCP)的临床研究

王 鹏 彭明洋 马跃虎任 军 王利伟 武新英 冯 源 殷信道

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)医学影像科 (江苏 南京 210006)

磁共振胰胆管水成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)是磁共振成像技术中一种无创、安全、简便的胰胆管成像技术，在胰胆管系统疾病的影像诊断方面具有重要的应用价值[1]，为提高MRCP图像质量，尽可能减少胃肠道运动伪影和胃肠道内高信号液体影对胰胆管影像的干扰一直是MRCP成像的改进方向之一。氯化锰口服溶液作为MRCP口服阴性消化道造影剂最早由日本公司研制并在日本上市，其可以使胃、十二指肠内的液体信号消失，使胆道、胰管图像突出显示。近年开始有国内仿制药出现以改善MRCP图像质量，我们采用自身对照方法研究国内仿制的氯化锰口服溶液用于MRCP的有效性及安全性，探讨其作为口服胃肠道阴性造影剂在MRCP检查中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 试验对象本研究经过我院伦理委员会批准，所有受试者均对本研究知情，并签署知情同意书，按照入选标准和排除标准的患者进行筛选后，按照筛选时间顺序和药物的编号顺序入组，共收集30例，其中男11例，女19例，年龄30～67岁，平均年龄54.3岁。

纳入标准：有胆囊、胰管、胆管及周围疑似病变的，需要进行MRCP检查者；需要排除胰胆管病变的受试者；年龄18～75周岁，性别不限；有自主行为能力者；自愿参加，签署知情同意书。同时符合以上五条者，方可纳入观察病例。排除标准：消化道手术者，如：胃肠吻合术后；严重胃溃疡、胃肠痉挛或者肠易激综合征，以及肠蠕动缓慢者；低蛋白血症者；幽闭恐惧症者；既往有抑郁症或其他精神类疾病史者；体内存在金属物质不适合进行磁共振检查者(如：心脏起搏器)；入选前72小时内服用四环素类口服抗生素、喹诺酮类口服抗菌药、头孢地尼口服制剂、吗丁啉、含铁制剂、对药物有吸收作用的食品或药品(如：活性炭等)者；肝肾功能严重受损者(ALT＞500U/L，Cr大于正常值2倍)；近三个月内参加过其它试验药物的临床试验者；入选前72小时内应用过其他口服磁共振造影剂者；对试验药物所含成分有过敏者；妊娠、哺乳期妇女；研究者认为不适合参加本次试验者。符合以上任何一条，不得入选。

1.2 药品及试剂氯化锰口服溶液：250mL/瓶 [含氯化锰四水合物36mg(锰10mg)]，分子式MnCl2·4H2O，制剂有效成分是氯化锰四水合物中的锰。

1.3 仪器及扫描方法利用Philips Intera 3.0T MRI成像设备，采用体部柔性线圈，呼吸门控。扫描方法：扫描腹部需禁食禁水4～6小时，检查前去除患者身上的金属异物。体位采用仰卧位，安置呼吸门控，训练患者呼吸。常规扫描方位：横断位，冠状位，扫描范围上至肝顶，下至十二指肠包括整个病变范围。胰胆管成像(MRCP)扫描技术：屏气二维MRCP序列和呼吸门控三维MRCP序列，扫描范围包括肝管、胆管、胆囊、胰管及胰胆系整个病变范围。

1.4 试验方法研究者单盲，受试者不设盲，研究者不知道受试者服药的成像顺序(隐藏受试者信息后，对受试者所有成像重新编盲)，进行读片。试验步骤：(1)签署知情同意书；(2)核查入选、排除标准；(3)取得病史和人口学资料；生命体征检测和体格检查；合并用药。(4)尿妊娠试验(育龄妇女)；实验室检查：血、尿常规、血生化。12导联心电图；(5)按照筛选时间顺序和药物的编号顺序入组；(6)服药前首次成像(MRCP检查前禁食至少6小时，禁水至少1小时，需在20分钟内完成MRCP检查)；(7)发放试验药物及用药教育；(8)用药前准备及服药(5分钟内服药完毕，至少服用总药量的80%即200mL，如服药量低于200mL则做脱落处理)；(9)服药后再次成像(自开始服药后20分钟内完成MRCP检查)；(10)12导联心电图和实验室检查(血常规、尿常规、血生化)。(11)不良事件(研究者一旦意识到受试者发生了严重不良事件，必须立即采取治疗措施)。

1.5 图像分析受试者完成服药前后的全部MR图像导入PACS系统后统一编盲；由两名经验丰富的放射科医生在盲态下，分别通过六个体位(从标准前后位0°开始，顺时针方向，60°/体位，共360°)观察图像质量并给出综合得分，两位医生对评分有争议时，最终得分以差的为准。图像综合质量判定按照Likert5分量表法，5分：图像质量优秀，对比清晰，无伪影，可用于诊断，非常满意；4分：图像质量良好，对比尚好，稍些伪影，可用于诊断，满意；3分：图像质量有瑕疵，对比尚可，有伪影，不影响诊断，一般；2分：图像质量差，对比度差，有明显伪影，影响诊断，欠满意；1分：基本结构未显示，无对比度，有明显伪影，不能诊断，不满意。6个体位和4个解剖部位共计24个评分全部≥4分即为优良。

1.6 统计学处理对于疗效指标采用自身对照的统计方法进行比较，对于定性资料，计算例数与百分数，采用配对T检验进行比较，对于定量资料采用χ2检验。在双侧0.05水平判两组差异是否有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般结果入组病例均全部按要求服用药物完成实验，MRCP检查结果阳性27例(90%)，与胆囊胆管相关疾病13例(43.3%)，出组实验室检查结果变化并行再次复查者13例(43.3%)。

2.2 主要疗效指标采用Likert5分量表法对30例受试者用药前后MRCP图像显示胰管、胆总管、肝内胆管及胆囊进行综合质量判定(表1)。口服对比剂前胃十二指肠内液体与胰胆管同时显影, 多数患者因胃十二指肠内存在较多潴留液对胰胆管观察产生明显影响(图1～图3)，氯化锰溶液口服后与胃十二指肠内潴留液体混合后使其高信号基本被抑制，减少或消除了胃肠道内高信号的干扰，MRCP图像质量明显提高(图4～图6) 。

图1 ～图3 为未口服胃肠道阴性对比剂常规MRCP检查图像，胃及十二指肠内可见高信号液体信号与胆总管及胰管部分重叠干扰，图4～图6分别为图1～图3患者口服氯化锰溶液后再次行MRCP检查的图像，胃和十二指肠内水信号得到了明显的抑制，从而使胰胆管形态及结构显影更加清晰。

表1 30例口服氯化锰溶液前、后胰胆管显示例数

表2 30例口服氯化锰溶液前、后胰胆管显示评分

2.3 次要疗效指标用药前后6个体位和4个解剖部位24项评分评价图像优良率的改变(表3)显示服药后图像质量改善有统计学意义。

表3 口服氯化锰溶液前后MRCP图像质量总体优良率改变情况

2.4 安全性指标不良反应(症状、体征、血尿常规、血生化、心电图)，本组30例患者口服氯化锰溶液后均未诉有异常反应，血尿常规、血生化、心电图复查有数例出现指标轻度异常变化，一周后再次复查均恢复到检查前基线，通过跟踪回访未发现与试验药物有关的严重不良反应。

3 讨 论

磁共振胰胆管成像(MRCP)作为无创性显示胰胆管结构的影像检查技术, 其成像原理是利用水的横向弛豫时间长在重T2加权图像上显示为高信号而周围组织呈现低信号来区分管腔内液体和管腔周围软组织结构，含有液体的胆管、胰管在MRCP图象上显示为高信号影从而达到与直接胰胆管造影类似的效果，并且可多角度、多方位的显示胆道结构[2-5]。MRCP能够清楚显示胰胆管系统的正常解剖形态，对肝外胆管显示率达100%，胆管的1～2级分支显示率超过90%，对主胰腺管的显示率约为96%，对于胆管梗阻是否存在及梗阻的部位，MRCP的显示准确率分别为91%和100%，诊断胆管变异的诊断敏感性为92.63%，对胰胆管疾病的诊断价值越来越得到临床医生的重视[6-8]。但MRCP检查时由于胃肠道内液体与胰胆管同时显影,影响对胰胆管的观察,尤其是胃窦与十二指肠横跨过右上腹,不可避免地对胆总管中下段的显示产生干扰, 是影响MRCP成像质量的重要原因之一[9-10]。

检查前患者禁食禁水数小时可以减少胃肠道内的潴留液体，但患者胃肠道内还是常常会有液体潴留而干扰图像质量，通过口服胃肠道阴性对比剂可以消除或明显抑制胃肠道内潴留液体的信号，使胰胆管显影更加清晰而提高MRCP的图象质量[11-12]。以往研究报道的胃肠道阴性对比剂种类很多，有气体类、铁离子类、超顺磁性氧化铁离子类、顺磁性Gd-DTPA溶液及硫酸钡溶液等。气体因口服不方便且在肠道内难以均匀分布而未能应用于MRCP；口服铁离子类对比剂利用铁的顺磁性作用降低胃肠道内液体的高信号，但铁离子的浓度受规定极限量限制而影响图像效果，且服用后可有上腹部不适、恶心、呕吐等胃肠道症状限制了其在临床上的应用；口服硫酸钡混悬液则因钡剂容易产生分层现象且在胃内潴留液较多时钡剂被稀释抑制效果下降也少有被临床采用；国内外亦有用稀释的静脉注射液Gd-DTPA作为口服胃肠道阴性对比剂用于MRCP取得较好效果，但Gd-DTPA昂贵的价格限制其被广泛应用的；吕传国等[13]使用枸橼酸铁铵溶液作为胃肠道阴性对比剂取得了较好的效果，但一些患者对溶液的颜色和口感较难接受。

氯化锰口服溶液的有效成分是氯化锰四水合物中的锰，锰离子(Mn2+)具有很强的顺磁性，Mn2+其不成对电子造成局部磁场不均匀，组织中的氢质子的衰减时间缩短，使失相位过程加速，从而使T1、T2弛豫时间缩短，因T2弛豫时间缩短产生T2WI低信号，口服后与胃肠道内潴留液体混合后使其信号得以完全抑制，在MRCP成像中呈现阴性造影效果。其作为磁共振成像的口服消化道造影剂由日本明治乳业株式会社在1994年开始研发并于2006年4月批准上市，本试验使用的为其国内仿制药，30例病例口服氯化锰口服溶液后胃与十二指肠内液体高信号被明显有效抑制，明显提高了MRCP 的图像质量，对胰胆管各解剖结构的显示在服药前后具有显著性差异；并且我们发现对服药前后MRCP图像综合评价优良率的提高也具有统计学的差异。

在前期的药理研究中表明健康成人口服18、54和162mg(锰为5、15和45mg)的氯化锰给药前后血液中锰的浓度均未变化，血清中锰浓度达不到定量界限(xmg/mL)程度的浓度，判断氯化锰溶液中锰的吸收量极少。在服用48个小时后尿液中排泄了0.001～0.007%的锰含量，粪便中排泄了88%的锰含量，肠道吸收非常有限[14]。人类和动物一样，尿液中的锰排泄量很少而粪便中的排泄量较多。锰在体内主要存在状态是二价离子和氧化三价离子、在体内代谢不会产生不可逆的结构变化[15]，因此氯化锰口服溶液作为口服胃肠道对比剂是安全的。在日本进行的213例临床试验中的轻度胃肠道副作用发现例数为38例(发现率17.8%)，未发现与试验药物有关的严重不良反应。本研究所用的氯化锰口服溶液为其仿制药物，本组30例病人口服后均未出现任何不适反应，亦未发现与试验药物有关的严重不良反应，实验结果与文献报道一致，氯化锰口服溶液无色无味，病人易接受，服后很快到达十二指肠，患者口服几分钟后即可进行检查，使得检查前准备工作简单方便。

综上所述，氯化锰口服溶液作为MRCP检查用口服胃肠道阴性对比剂是安全、有效的，其无色无味，使用简单方便，能明显抑制胃肠道内潴留液体的高信号，显著改善MRCP图像质量。

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