基于VOSviewer的四妙勇安汤临床研究文献可视化分析

王徐红，柳国斌，徐磊

上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

四妙勇安汤最早载于汉代华佗《中藏经》。彭静山点校的《华佗神医秘传》记录了华佗治脱骨疽神方：“此症发生于手指或足趾之端，先痒而后痛，甲现黑色，久则溃败，节节脱落。宜用极大生甘草，研成细末，麻油调敷极厚，逐日更换，十日而愈。内服药用：金银花三两，玄参三两，当归二两，甘草一两，水煎服。连服十剂当愈。”及至清初，陈世铎《石室秘录》曰：“如人有头角生疮……速以金银花一斤煎汤，饮之数十碗，可少解其毒，可保性命之不亡，而终不能免其疮口之溃烂也。再用金银花、元参各三两，当归二两，生甘草一两，日用一剂，服至七日，疮口始能收敛而愈”。该方后被清末鲍相傲收录于《验方新编》，才明确用于治疗脱骨疽。然上述记录均有方无名，直至解放初期河北天津专区第一医院用该方治疗血栓闭塞性脉管炎取得良效，始定此名。

目前，文献计量学分析已被广泛应用于研究方剂的应用情况和证治规律。尽管四妙勇安汤相关临床研究日益增多，如被用于治疗血栓闭塞性脉管炎、下肢深静脉血栓形成、糖尿病足等周围血管疾病，但尚缺少相关研究的定量分析和规律探讨。因此，笔者运用文献计量学方法，对四妙勇安汤的临床研究热点、治疗的疾病和证型，以及用药规律等进行分析，为临床运用和后续研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台V2.0（万方数据）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase，检索时间范围为建库至2021年6月30日。检索词包括：四妙勇安汤、临床研究、临床试验、疗效观察、临床观察、临床疗效、临床效果。英文检索词包括：clinical study、clinical observation、clinical trial、 simiaoyongan decoction、 simiaoyong′an soup、simiaoyong′an tang。

1.2 数据筛选

纳入标准：①主题是四妙勇安汤或其加减方治疗的临床研究；②文献的纳入标准诊断明确，且疗效优良；③治疗方剂写明药物组成和具体剂量。

排除标准：①篇名明确合用其他方剂治疗的文献；②会议、报纸、标准、成果类文献；③文献综述、Meta分析等二次研究文献；④经验用药、理论探讨类文献；⑤方剂被制成中成药或其他剂型，无法准确计算剂量者；⑥若有2篇及以上重复发表文献符合纳入标准，剔除非首次发表的文献。

将初检文献导入EndnoteX8，剔除重复文献后，阅读篇名和摘要初筛，然后通读全文复筛，纳入最终文献。双人双机独立操作，如遇分歧则请第三名研究者协助判断。

1.3 数据规范及分析

按照《国际疾病分类第十一次修订本（ICD-11）中文版》标准记录四妙勇安汤所治疾病的频次并作图。所治证型需明确报道，否则不予录入。仅记录原方单味药使用频次排名前5位的剂量，并列出各药物的使用频次、频率、剂量（最大值、最小值和平均值），极个别文献以忍冬藤代替金银花者记录忍冬藤剂量。疗程以周为单位进行统计，文献中总天数不足1周者计为1周，超过1周者，用总天数除以7，若余数≤3者则只记录商值，≥4者为商值+1周。另外，对于给出最短疗程但未言明最长疗程者，只记录最短疗程；若明确了最长疗程，则记录最长疗程，如“2周为1个疗程，未愈者可继续服原药2～4个疗程”记录为8周。

VOSviewer图谱工具可以分析文献的共引和共现数据信息，故其导出的文献计量图谱可用于分析研究热点。采用VOSviewer1.6.16对纳入文献进行研究热点和关键词共现分析。在EndnoteX8协助下，采用Excel2013对纳入文献的发表年份、文献类型和所属期刊、所治疾病、证型、单味药剂量、治疗疗程进行记录、分析。

2 结果

2.1 纳入文献发文情况

初检获得文献824篇，剔除重复文献244篇，阅读文题和摘要初筛后剔除389篇，阅读全文复筛后剔除37篇，最终共纳入文献154篇，筛选流程见图1。

图1 四妙勇安汤临床研究纳入文献筛选流程

纳入文献发文献量整体呈上升趋势，见图2。1974－2003年每年发文数量不超过3篇，处于研究初期；2004－2010年处于研究上升期，发文数量逐渐增加，共发文34篇，平均每年4.8篇；2010－2020年处于高峰稳定期，发文数量最多（107篇，69.5%），平均每年10.7篇。

图2 四妙勇安汤临床研究文献发文时间分布

2.2 研究热点

154篇文献涉及307个关键词，设置频次≥3者为高频关键词，30个高频关键词共现聚类网络见图3。主要关键词有“四妙勇安汤”“糖尿病足”“2 型糖尿病”“加味四妙勇安汤”“临床观察”“中西医结合疗法”等，除“四妙勇安汤”（101次）外，“糖尿病足”（21次）和“加味四妙勇安汤”（20次）频次最高。提示研究热点主要涉及中西医结合和中医药疗法、糖尿病足、加味四妙勇安汤等内容。

图3 四妙勇安汤临床研究文献关键词共现聚类网络（频次≥3）

进一步绘制关键词共现时间网络见图4。2010年以来，“糖尿病足”“加味四妙勇安汤”“中西医结合治疗”等关键词处于核心位置。

图4 四妙勇安汤临床研究文献关键词共现时间网络（频次≥3）

2.3 文献类型和来源期刊

纳入的154篇文献包括硕士学位论文15篇，其余为期刊论文。发文量≥3篇的来源期刊有11种，其中《四川中医》发文最多（8篇，5.76%），见表1。

表1 四妙勇安汤临床研究文献来源期刊（频次≥3）

2.4 疾病分类

通过查询ICD-11 疾病编码分析纳入的154 篇文献，共涉及16 大类疾病，按照疾病章节顺序排列如下。其中，循环系统疾病出现频率最高（81 次，38.57%）；其次为肌肉骨骼系统和结缔组织疾病（39次，18.57%），免疫系统疾病排名第3 位（23 次，10.95%），见图5。

图5 四妙勇安汤临床研究文献ICD-11疾病分布

文献涉及疾病包括①某些传染病和寄生虫病：带状疱疹3篇，丹毒3篇，急性蜂窝织炎1篇，病毒性心肌炎1篇。②肿瘤：乳腺癌2篇，恶性肿瘤1篇。③血液或造血器官疾病：原发性血小板增多症1篇。④免疫系统疾病：血栓闭塞性脉管炎20篇，亚急性皮肤型红斑狼疮1篇，白塞氏病1篇，系统性红斑狼疮1篇。⑤内分泌、营养和代谢疾病：2型糖尿病/未明确表述分型糖尿病11篇、亚急性甲状腺炎1篇。⑥神经系统疾病：糖尿病周围神经病变2篇，脑梗死1篇，中风后癫痫1篇，神经痛1篇，脑卒中恢复期1篇，高血压性脑出血1篇。⑦眼和附器疾病：糖尿病视网膜病变1篇，真菌性角膜溃疡1篇，前葡萄炎1篇。⑧循环系统疾病：糖尿病足21 篇，糖尿病坏疽1 篇，糖尿病足下肢溃疡1 篇，大血管病变11 篇，糖尿病血管病变11 篇，下肢动脉硬化闭塞症6 篇，下肢深静脉血栓形成8 篇，颈动脉粥样硬化斑块1 篇，动脉硬化1 篇，动静脉内瘘1 篇，雷诺病2 篇，下肢动脉硬化斑块1 篇，静脉炎1 篇，化疗性静脉炎1 篇，下肢动脉硬化闭塞症坏疽2 篇。此外，还包括不稳定型心绞痛4篇，非ST段抬高急性冠脉综合征1篇，心律失常1篇，冠心病2篇，心力衰竭1篇，急性冠脉综合征1篇，慢性稳定型心绞痛1篇，急性心梗1篇。⑨呼吸系统疾病：慢阻肺1篇，肺部感染1篇。⑩消化系统疾病：慢性肝炎1篇，细菌性肝脓肿1篇，急性胰腺炎1篇，混合痔1篇。⑪皮肤疾病：结节性红斑1篇，急性放射性皮肤损伤1篇，慢性皮肤溃疡1篇，痤疮1篇，压疮1篇，慢性足底溃疡1篇，荨麻疹性血管炎1篇，皮肤瘙痒症1篇。⑫肌肉骨骼系统和结缔组织疾病：类风湿性关节炎7篇，关节炎1篇，骨关节炎1篇，强直性脊柱炎1篇，痛风11篇，痛风急性发作11篇，顽固性痛风1篇，痛风关节炎1篇，急性痛风性关节炎4篇，银屑病关节炎1篇。⑬泌尿生殖系统疾病：急性肾小球肾炎1篇，系统性红斑狼疮肾炎2篇。⑭症状、体征或临床所见，不可归类在他处者：灼痛足1篇，术后上肢水肿1篇，上肢淋巴水肿1篇，水肿1篇。⑮损伤、中毒和外因的某些其他后果：手术部位感染1篇，视网膜光凝损伤1篇。⑯传统医学：脱疽4篇，消渴1篇，筋疽1篇，胸痹1篇，热痹1篇，缠腰火丹1篇，白疕1篇。

2.5 证型

纳入文献治疗的证型共18种，出现频次54次。其中频次最高的证型为热毒炽盛证（17次，31.48%），其他依次为热毒血瘀证（12次，22.22%）；湿热证（5次，9.26%）、湿热瘀阻证（4次，7.41%）、湿热毒蕴证（3次，5.56%）、热毒伤阴证（2次，3.70%）；其他证型包括：气虚痰浊证、心血瘀阻证、痰热壅肺证、气虚血瘀证、脉络瘀阻证、气滞血瘀证、气阴两虚兼湿瘀证、风湿热痛痹证、痰瘀阻络证、热痹证、血热瘀滞证，这11种证型各出现1次，共占20.37%，见图6。

图6 四妙勇安汤临床研究文献证型分布

2.6 药物剂量

纳入文献金银花、玄参、当归和甘草的使用频次分别为153、152、153和147次。纳入文献4味药物的剂量使用频次最高的是金银花30 g、玄参30 g、当归15 g、甘草10 g，见表2。

表2 四妙勇安汤临床研究文献药物高频剂量［前5位，g（频次）］

纳入文献平均剂量为金银花39.5 g、玄参34.6 g、当归23.2 g、甘草12.8 g，比例约为3∶3∶2∶1，与古籍记载的原方比例大致相同，见表3。因“加味四妙勇安汤”“糖尿病足”为研究热点，故对加减药物进行分析。然而，对21篇四妙勇安汤治疗糖尿病足文献进行汇总发现加减变化较大，故不逐一列举。其中黄芪、川牛膝出现频率较高，二者同时出现7次（33.3%）。二妙丸、四妙丸也常在加减时使用。

表3 四妙勇安汤临床研究文献药物剂量情况

2.7 疗程

142篇文献报告了疗程，大致可分为3类：频次最高的为1～4周（81篇，57.0%）；其次为8周（25篇）、12 周（22 篇），共占33.1%；余为其他疗程（14 篇，9.9%），见图7。

图7 四妙勇安汤临床研究文献疗程情况

3 讨论

本研究发文量分析表明，四妙勇安汤临床研究发文主要集中在2004－2020年，表明该领域仍然是研究热点，然而近3年发文略有减少趋势，提示研究热度可能在降低，或与数据库未完全更新有关，还需今后结合新的数据进一步确定。

关键词共现聚类网络表明，四妙勇安汤在循环系统疾病（“糖尿病足”“动脉硬化闭塞症”）、内分泌、营养和代谢系统疾病（“2型糖尿病”）及免疫系统疾病（“血栓闭塞性脉管炎”）方面应用较多，其中“糖尿病足”出现频率最高，为该方疾病的研究热点。另一主要关键词是“加味四妙勇安汤”，大量研究对四妙勇安汤原方进行了加减，笔者推测主要原因为原方药味较少，而临床治疗时患者情况不一，故灵活加减。关键词共现时间网络表明，早期对四妙勇安汤的研究主要根据古籍原文进行探索，研究的疾病一般仅针对血栓闭塞性脉管炎，2008年后逐渐关注糖尿病足、脱疽及痛风性关节炎等方面，2014年以来，随着对该方的认识和研究逐渐深入，治疗的疾病更加多元化，包括2型糖尿病、带状疱疹和不稳定性心绞痛等。

四妙勇安汤主要治疗循环系统疾病，占比达38.57%，与前述研究热点一致。研究表明，四妙勇安汤内服治疗糖尿病足具有良好的临床疗效。肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、免疫系统疾病方面研究逐渐受到关注，使用该方治疗强直性脊柱炎、银屑病关节炎和亚急性甲状腺炎获得较好疗效，但相关研究数量较少。提示研究者在治疗非常见疾病时，若证型与病机符合，亦可大胆选用该方，从而扩大其适用范围。

四妙勇安汤治疗的最适宜证型是热毒炽盛证，其次是热毒血瘀证。《验方新编》描述四妙勇安汤的功效为清热解毒、活血止痛，可推测该方主治的证型可能为“热毒血瘀证”，与本研究的结果不完全一致。笔者认为，“热毒炽盛证”可能更能体现四妙勇安汤组方精神：第一，原方4味药金银花、玄参、当归、甘草的比例为3∶3∶2∶1，君臣之药金银花、玄参均为质润的清热药味，而作为佐使之药的当归虽有养血活血之功，但比例较低，且临床上通常使用当归身，活血之力较弱，相较于清热药味，活血力量尤显不足。在中医方剂中，较难找到单用当归活血的组方，多用其养血之功。第二，《验方新编》描述的主治症候为“患肢暗红微肿灼热，溃烂腐臭，疼痛剧烈，或见发热口渴，舌红脉数”，可推测该方治疗的主证病机为热毒炽盛，因热致瘀，热毒为本，瘀为标。热毒炽盛证充分强调了热毒的独特作用，而热毒血瘀证将致病之因的“热毒”与“血瘀”放在同等位置上，不强调主次关系。在临床实际应用时，还需依据热与瘀的主次与轻重进行辨证。

四妙勇安汤中君药金银花性寒、味甘，可清热解毒，剂量分析结果显示其平均用量最大，在组方中发挥最核心的清解热毒之功。臣药玄参用量也较大，其性味苦咸寒，有滋阴清火、散结之功。配伍金银花，不仅增强其清热之力，同时凉血散结，使血液不会因热致瘀。结果得出的平均剂量比例为39.5∶34.6∶23.2∶12.8≈3∶3∶2∶1，与原方剂量比例相符。但本研究纳入文献4味药的剂量常不呈该比例，增大或减小了金银花和玄参在组方中的比重，笔者推测其原因可能是：①研究者忽略了金银花和玄参在组方中的效用，常以其他药物替代其部分功效；②因疾病统计结果显示，该方较多用于治疗糖尿病足等循环系统疾病，热毒症状不明显，常需要在原方的基础上进行加减，以适应证型变化，如糖尿病足溃疡热毒并不显著时，需用益气养阴等治法。对“加味四妙勇安汤”分析发现，黄芪-川牛膝是最常出现的药对，二妙丸、四妙丸是最常出现的方剂，表明湿热证是糖尿病足常见的证型之一。然而，糖尿病足相关文献没有明确分期，临证需根据具体情况合理加减。

疗程为1～4周的文献最多，占57.0%（81/142），可知四妙勇安汤大多在短期取得佳效。1、2、4、8、12周是高频治疗疗程。查阅文献可知，这些疗程和疾病的病程和严重程度密切相关，急性期的疾病治疗时间较短（急性胰腺炎、急性痛风疗程为1周），慢性稳定期则较长（糖尿病足疗程为8周或12周）。在临床观察性研究中，需根据疾病情况，选择合适的疗程。

本研究采用VOSviewer可视化软件和文献计量学方法分析四妙勇安汤的临床应用和用药情况，为该方剂临床运用和研究提供可供量化的依据。四妙勇安汤临床研究发文量整体呈上升趋势。治疗疾病以循环系统、肌肉骨骼系统和结缔组织、免疫系统为主，可在辨证基础上使用该方，从而扩大该方的适用范围。此外，如何运用现代技术（如代谢组学）分析四妙勇安汤治疗疾病的机理，使其能更好地应用于临床，是今后研究的重要方向。本研究尚存在不足，如在检索、纳入和排除过程中可能遗漏文献；未对文献质量进行评价，纳入低质量文献可能影响统计结果；由于ICD-11将传统医学类疾病与其他系统疾病分为不同类别，使疾病统计存在一定重叠。基于本研究量化结果，进一步开展高质量的临床随机对照试验和动物实验是今后研究工作的重点。