新型杀虫剂氟啶脲的合成工艺改进*

邵 倩，秦 岭，李 强，王 纯，付达权，刘殿卿，罗 艺，何东贤

(1 重庆医药高等专科学校，重庆 400000；2 重庆农药化工(集团)有限公司，重庆 400000；3 重庆理工大学，重庆 400000)

苯甲酰脲类(BPUs)生物农药是一类能抑制靶标害虫的几丁质合成而导致其死亡或不育的昆虫生长调节剂(IGRs)，被誉为第三代杀虫剂或新型昆虫控制剂。主要作用在由几丁质合成的部位上，如害虫的表皮、卵壳、口器等，具有抑制虫卵孵化、破坏幼虫蜕皮、干扰成虫产卵的特点。现阶段，我国农药发展以低毒低残留为导向，以对环境友好，对人类健康为准则。在有机磷杀虫剂逐渐退出舞台，拟除虫菊酯类杀虫剂抗药性相当严重的背景下，苯甲酰脲类生物农药以其独特的作用机制、较高的环境安全性、广谱高效的杀虫活性等特性，符合现代绿色农药的发展方向，逐渐发展成为治理抗性害虫的主流杀虫剂。

氟啶脲(chlorfluazuron)又名定虫脲，氟伏虫脲，是苯甲酰脲类杀虫剂中一种重要的高效低毒杀虫剂。由日本石原产业株式会社于1989年上市，该产品被授权给汽巴和ICI公司。主要用于大豆、棉花和蔬菜等作物防治咀嚼式口器害虫，在果树和观赏植物上也有良好的杀虫效果。

氟啶脲CAS登记号：71422-67-8，化学名称：1-(3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氯甲基-2-吡啶氧基)苯基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。性状为白色结晶，熔点226.5 ℃(分解)，20 ℃溶解(水)<0.01 mg/L，在光和热、中性及弱酸性条件下稳定，遇碱易分解[1]。化合物结构如下：

苯甲酰脲类杀虫剂以胃毒作用为主，同时有一定的触杀作用，但渗透性较差，无内吸作用。作用机制是抑制壳多糖形成，阻碍害虫正常蜕皮，使卵孵、幼虫蜕皮、肾发育畸形以及成虫羽化、产卵受阻，从而达到杀虫的效果。氟啶脲药剂活性高，作用速度较慢，在幼虫体内半衰期较长。该药剂是广谱性杀虫剂，对多种鳞翅目害虫及双翅目、直翅目、膜翅目害虫有效。对蔬菜上的昆虫有卓效，还可用于防治甘蓝、棉花、茶树、果树上的多种害虫。以推荐浓度施用时，对作物都不产生药害，对蜜蜂及非靶益虫安全。氟啶脲具有极高的生物活性，其独特的杀虫机理和优良的性能有着极大的应用价值[5]，因此开发生产工艺环境友好，原子经济性高的氟啶脲合成路线有着积极的意义，符合我国建设绿色生态环境体系的管理理念，也有利于绿色食品的生产，保障人民群众饮食安全和身体健康。

目前氟啶脲的通用方法是以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，与2，6-二氯-4-氨基苯酚反应得到醚化物3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯胺；再与2，6-二氟苯甲酰胺和固体光气的反应产物2，6-二氟苯甲酰异氰酸酯进行缩合，反应得到目标产物氟啶脲。具体路线如下：

以上方法虽然两步收率达到90%以上；但是两步反应需要在不同的溶剂中进行，每步均需要对溶剂进行回收处理，增加了工艺的复杂程度；且中间体3价格昂贵，所以以中间体3为原料进行氟啶脲的合成，增加了原料成本[14-15]。为此对现有工艺进行优化改进具有现实的经济意义。

研究中主要对工艺进行了三点改进：一是以2，6-二氯苯酚(1)为原料，二氯乙烷为溶剂，硝酸为硝化试剂进行硝化。硝化母液经过多次回收套用，减少了硝化母液排放造成环境污染的同时，降低了生产成本；二是醚化物合成过程中选用DMF为溶剂，氢氧化钾为缚酸剂，工艺中醚化物中间体5无需纯化，过滤去除无机盐后，减压蒸出DMF后，直接加入甲苯配置醚化物5的甲苯溶液经过水洗去除无机盐后，直接共沸脱水用于下一步，大大提高工作效率的同时，也降低了生成成本；三是2，6二氟苯甲酰脲的合成溶剂选用甲苯为溶剂，所得2，6二氟苯甲酰脲的甲苯溶液直接与上一步醚化物的甲苯溶液进行缩合，应用甲苯与水的共沸特性优点，便于保证无水反应基本条件的同时，也有利于溶剂的回收套用，从而提高氟啶脲收率和成品品质，整个生产过程溶剂全部回收套用，降低生产成本的同时，更有利于环境保护，也更适合工业化生产需要[16-17]。

1 方 法

1.1 反应方程式

1.2 仪器与试剂

仪器：Agilent 1260液相色谱仪;BRUKER ADVANCE 500 MHz核磁共振仪;ZF-20D暗箱三用紫外分析仪;Agilent 6460 QQQ ESI源高效液相色谱仪;DF-2000机械搅拌;水浴锅，巩义。

试剂：2，6-二氯苯酚(AR)，川东化工；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(AR)，科龙化工；2，6-二氟苯甲酰胺(AR)，重庆农药化工集团；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(AR)，毕得医药；N，N-二甲基甲酰胺 (AR)，科龙化工；二氯乙烷(AR)，科龙化工；氢氧化钾(AR)，科龙化工；硅胶板(GF254)；乙酸乙酯(AR)，金山化工；石油醚(AR)，金山化工。

1.3 实验步骤

1.3.1 2，6-二氯-4-硝基苯酚(2)的合成

70 mL二氯乙烷中加入40 g(0.247 mol)2，6-二氯苯酚(1)，升温至35 ℃，搅拌至固体全部溶清。在30～40 ℃下，滴加18.3 mL硝酸，滴加结束后30～40 ℃保温1 h，HPLC检测反应完全为止。静置分层，硝酸层母液套用到下一批次，有机层用500 mL自来水洗涤钟，静置分层，下层物料过滤即为2，6-二氯-4-硝基苯酚(2)，真空干燥得到淡黄色晶体48.2 g，收率94.3%。1H-NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 8.23 (d， 2H)， δ 6.63 (br， s， 1H) ppm. MS：calcd. for C6H3Cl2NO3[M]+208; found， 207[M-1]+。

1.3.2 2，6-二氯-4-胺基苯酚(3)的合成

48 g(0.232 mol) 2，6-二氯-4-硝基苯酚2投入200 mL甲醇中搅拌，加入3.32 g(0.012 mol)氯化铁，2 g(0.014 mol)碳酸钾，20～30 ℃下搅拌15 min后加入2 g活性炭。控制温度为60 ℃，在微回流状态下，滴加37.8 mL水合肼，保持回流反应30 min，TLC(PE:EA=1:1)检测反应完全为止。降温至30 ℃以下，过滤活性炭，用甲醇20 mL冲洗活性炭，滤液合并，蒸出甲醇。加入50 mL二氯乙烷及50 mL水，搅拌30 min、静置分层，下层有机相浓缩得白色固体2，6-二氯-4-胺基苯酚(3)， 39.1 g，收率95.2%。1H-NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 8.80 (s， 1H)， 6.56 (s， 2H)， 5.01(s， 2H)。

1.3.3 3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺(5)的合成

38 g(0.215 mol) 2，6-二氯-4-胺基苯酚3、12.5 g (0.202 mol)氢氧化钾、60 mL DMF和2，3二氯-5-三氟甲基吡啶(4)，缓慢升温至125 ℃反应2 h，取样检测，待2，3二氯-5-三氟甲基吡啶(4)≤0.5%为合格。减压蒸除DMF，至140 ℃结束，降温至20 ℃以下，过滤去除无机盐，减压浓缩回收DMF，残留物中依次加入甲苯200 mL和自来水200 mL，搅拌10 min，静置分层。上层甲苯溶液回流分水得3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺(5)的甲苯溶液，直接用于下一部反应，标定收率为96.7%。

1.3.4 氟啶脲的合成

在500 mL三口烧瓶中，依次加入32.2 g(0.205 mol)2，6二氟苯甲酰胺(6)和100 mL甲苯中搅拌，在10 ℃以下滴加16.6 mL(0.197 mol)草酰氯。回流保温4 h，冷却到室温，减压浓缩蒸出30 mL甲苯，制得2，6-二氟苯甲酰异氰酸酯(7)的甲苯溶液，降至室温备用。

控制温度不高于30 ℃，滴入上一步制备的醚化物(5)的100 mL甲苯溶液中(标定重量醚化物5为73 g)，滴加结束后缓慢升温至75～80 ℃，保温反应2 h，HPLC检测反应完全为止，降温至15 ℃以下，过滤。滤饼在60 ℃下真空干燥至干燥失重≤1.0%，得氟啶脲108.4 g，白色粉末，收率97.6%(文献值95%[6])。1H-NMR， (500 MHz， DMSO-d6)δ 11.77(s， 1H)， 8.90 (s， 1H)， 8.0 (s， 1H)， 7.70 (s， 2H)， 7.54 (s， 1H)， 7.53 (m， 1H)， 7.19 (d， 2H)。

2 结 果

2.1 硝化母液套用对2，6-二氯-4-硝基苯酚2收率的影响

反应条件同1.3.1，优化了硝化步骤条件，使硝化试剂得到了充分应用，同时避免了硝酸母液中产品的流失，也大大降低废酸的排放，降低了生产成本，为了避免多次母液套用残留氮氧化物带来的安全隐患，最后选定以套用10批次为止，计算了硝化产物的平均产率为94.3%，实验结果见表1所示。

表1 硝化反应套用批次对收率的影响

2.2 缚酸剂对醚化物5合成收率的影响

反应条件同1.3.3，考察了缚酸剂对反应的影响，实验结果见表2所示。

表2 缚酸剂对产品收率的影响

由表2可知，当采用氢氧化钾为缚酸剂时，反应时间短，避免了副反应的产生，收率最高，因此选用氢氧化钾为缚酸剂。

2.3 反应温度对醚化物5收率的影响

反应条件同1.3.3，考察了温度对反应的影响。实验结果见表3所示。

表3 反应温度对产品收率的影响

由表3可知，当反应温度为125 ℃时，产品收率较高，反应温度低则反应不完全，反应温度过高则发生副反应，因此选用反应温度为125 ℃。

3 结 论

本次化学合成工艺研究相较于传统生产工艺，有6处重大的工艺改进。第一，氟啶脲现有生产工艺和其他厂家生产工艺相比，合成过程每一步中间体都没有干燥纯化，粗品整批投料，整个过程操作简单，大大缩短生产周期，安全环保，降低生产成本。第二，以2，6-二氯苯酚(1)为原料，二氯乙烷为溶剂，硝酸为硝化试剂进行硝化。硝化母液经过多次回收套用，减少了硝化母液排放造成环境污染的同时，降低了生产成本，硝化收率为94.3%。第三，醚化物合成过程中选用DMF为溶剂，氢氧化钾为缚酸剂，在125 ℃下反应收率最高，达到96.7%。工艺中醚化物中间体5无需纯化，过滤去除无机盐后，减压蒸出DMF后，直接加入甲苯配置醚化物5的甲苯溶液经过水洗去除无机盐后，直接共沸脱水用于下一步，大大提高工作效率的同时，也降低了生成成本。第四，2，6二氟苯甲酰脲的合成溶剂选用甲苯为溶剂，所得2，6二氟苯甲酰脲的甲苯溶液直接与上一步醚化物的甲苯溶液进行缩合，应用甲苯与水的共沸特性优点，便于保证无水反应基本条件的同时，也有利于溶剂的回收套用，从而提高氟啶脲收率和成品品质，五步总收率达到85%，整个工艺流程操作简单、产品质量高、成本低、三废少，更有利于环境保护，也更适合工业化生产需要。第五，2，6-二氟苯甲酰异氰酸酯的成本控制是目前现有苯甲酰脲类农药的生产成本的关键，由于苯甲酰胺在制备苯甲酰异氰酸酯过程中，使用光气反应变现出的反应活性不强，因此目前常用的原料为草酰氯，而草酰氯市场价格高昂，导致最终氟啶脲成品的价格居高不下，在农药普及推广上有一定的局限性。第六，如果以醚化物5为原料，利用氨基物与光气的反应高活性制备相应的异氰酸酯，再与2，6-二氟苯甲酰胺进行缩合得到目标产物，利用光气的经济性可以大大降低氟啶脲的生产成本，是后续研究中值得研究的合成方法。

从全球农作物的整体行业、细分产品和细分区域及下游细分的需求领域看，全球农药市场规模处在利好的上升阶段，特别是对高效、低毒、专一性的新农药产品的需求处于快速增长阶段。以2019年欧盟禁用320种农药在其境内销售为开端，美国2020年底在全国范围内禁用毒死蜱，进一步加深了全球对新型农药的需求。相比于其他国家，在中国调结构、去产能及经济转型等一系列因素的影响下，我国农业发展对农药的需求规模增幅较为明显，欧美发达国家的许多农药品种禁今会逐渐在国内展开。综上所述，全球市场和各国政策法规都对农药产品的需求呈现向高效、低毒、环保的新型农药不可逆转变过程。BPUs类杀虫剂虽然是杀虫剂中的小众，但近年来年均30%的高速增长率引发全球关注。BPUs类生物农药对环境友好且可大规模地应用于有害生物的综合管理(IPM)，这是未来高效低毒无残留生物农药发展的根本之道，符合国家的产业政策。氟啶脲是苯甲酰脲类杀虫剂中产销量排名第二的重要杀虫剂产品，因此，开发二氟苯甲酰脲类生物农药产品具有重要的经济和社会意义。

截止目前氟啶脲的国内原料、制剂注册生产企业分别为制剂企业批件36家，原料药企批件13家。氟啶脲属于竞争相对较少，高效低毒，环境友好、市场前景巨大的产品，值得农药生产企业重点关注和投资进行技术研发、登记证申报和生产工作。