奥硝唑片联合黄连上清片致重症多形红斑1例及文献分析

刘银 焦凌芸 王林艳(通信作者)

214500江苏省靖江人民医院临床药学室1，江苏靖江

214500江苏靖江市中医院临床药学室2，江苏靖江

病历介绍

患者，男，67 岁，身高170 cm，体重70 kg，2020年10月25日因牙痛服用奥硝唑片(0.5 g，2次/d)、黄连上清片(6片，2次/d)治疗，10月26日发现躯干四肢出现多发性红斑，后呈虹膜样损害，直径1～3 cm不等，出现部分水疱，破溃渗液，伴痒痛感，乏力，口腔黏膜轻度充血，口唇稍肿胀。2020年10月30日于外院就诊，静脉滴注甲强龙80 mg，症状无明显好转。2020年10月31日就诊我院皮肤科，急查血常规：血红蛋白137 g/L，红细胞计数4.11×1012/L，白细胞计数8.8×109/L，中性粒细胞百分比82.9%，C 反应蛋白12.81 mg/L。为进一步观察与治疗，拟“多形红斑药疹(重症)”收入老年科。入院体格检查：体温36.6℃，脉搏67次/分，呼吸20次/分，血压154/84 mmHg。胸部双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿啰音及胸膜摩擦音。患者平素健康状态良好，有高血压病史4年，有海鲜过敏史，否认其他食物、药物过敏史，无过敏家族史。入院后先予以甲泼尼琥珀酸钠静脉滴注，左西替利嗪片、枸地氯雷他定片口服，地奈德乳膏外用，患者皮肤症状逐渐好转。患者入院第9天出现咳嗽、胸闷气急，予以平喘、抗感染治疗，症状好转。

讨论

按《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》，对患者出现累及皮肤和呼吸道症状与奥硝唑片和黄连上清片的关联性进行分析评价如下。

时间性：患者于2020年10月25日因牙痛自行服用奥硝唑片、黄连上清片治疗。患者自诉，10月26日发现前胸出现红斑，故停用药物。在10月27日(服药后第3 天)躯干四肢出现多处红斑，呈圆形或椭圆形，直径1～3 cm 不等。第4 天红斑颜色加深，部分红斑中央出现水疱，呈虹膜样损害，部分破溃渗液，伴痒痛感，口腔黏膜轻度充血，口唇稍肿胀。该不良反应与口服奥硝唑和黄连上清片存在明显时间关联性。

一致性：患者自行口服奥硝唑片和黄连上清片。奥硝唑片是第3代硝基咪唑类衍生物，临床主要用于厌氧菌感染引起的多种疾病。服用的奥硝唑片(生产企业：湖南九典制药股份有限公司；规格：0.25 g×16片)的说明书记载，常见的不良反应中，消化系统通常占3%，免疫系统偶尔(0.1%＜概率＜1%)会引起过敏反应。以“奥硝唑”和“药疹”及其英文为关键词，分别在在中国知网、万方、维普等数据服务平台与PUBMED 平台检索，共有15 例关于奥硝唑引起药疹的报告，国内5例，国外10例。其中2例为重症多形红斑、3例为散发形药疹、10例为固定药疹。临床症状包括皮肤瘙痒，出现水肿性红斑；全身皮疹呈进行性加重；口腔内烧灼感，出现溃疡；上下嘴唇黏膜形成溃疡、龟头阴茎出现溃疡；躯干四肢出现紫斑，2年内出现过7 次；色素沉着样红斑，在相同位置6个月出现过3次；大量色素沉着，皮肤病变，黏膜受累等。国内5 例中，3 例为注射剂型，国外10 例有5例提及为口服剂型。15 例中有7 例患者通过激发实验证实了奥硝唑为病原性药物。

黄连上清片(生产企业：云南白药集团股份有限公司；规格：48 片)，主要用于风热上攻、牙齿疼痛、口舌生疮等。国家药品监督管理局在2020年9月对说明书提出了修订要求，要求不良反应当包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、大便次数增加、腹部不适、过敏或过敏样反应等。以“黄连上清片”和“药疹”及其英文为关键词，分别在中国知网、万方、维普等数据服务平台与PUBMED 平台检索，国内有1 例患者出现红色丘疹、瘙痒；无关于黄连上清片引起药疹的英文报告。黄连上清片的主要成分为黄连、栀子、连翘等17 味中药材。以“黄连和不良反应”“栀子和不良反应”等17 味中药材及其英文为关键词，分别在中国知网、万方、维普等数据服务平台与PUBMED平台检索，国内：饮片黄连有4 例出现皮肤相关的不良反应，包括皮疹2 例，皮肤干燥1 例，银屑病复发1 例；饮片旋覆花有1 例引起斑块丘疹；无关于饮片引发皮疹的英文报告。

患者服药后，躯干四肢出现丘疹、多发红斑形水疱，呈虹膜样损害，部分水疱破溃渗液。皮肤科会诊，诊断为重症多形红斑，又称Stevens-Johnson综合征(SJS)，是严重的黏膜皮肤反应，临床特征多为水疱，多部位黏膜炎和表皮脱落，伴有系统功能混乱[1]。SJS 常由药物触发，一般累及的皮肤区域≤体表面积的10%，＞30%为中毒性表皮坏死松解症(TEN)，10%～30%为SJS/TEN 叠加综合征，二者归属同一种疾病的不同发展的阶段[2]。SJS 和TEN 具有低发病率、高死亡率的特点，总体死亡率约为22%，幸存者常伴有长期严重并发症。根据成人新九法对患者皮肤水疱面积(2020年11月1日)进行评估，双上肢6%，躯干2%，双下肢12%，患者皮肤受损累计为20%。图1为右大腿治疗10 d后大疱，图2为左小腿治疗10 d后红斑变小，图3为右手治疗10 d后皮肤开始结痂。

图1

图2

图3

患者在入院第9 天出现呼吸道症状，阵发性咳嗽，第11 天咳嗽伴气急不适，第14 天咳嗽、伴气急症状加重，肺部CT显示两肺支气管病变，轻度气肿。以“Stevens-Johnson/中毒性表皮溶解”、“呼吸道并发症”及其英文为关键词，分别在中国知网、万方、维普等数据服务平台与PUBMED 平台检索，国内无相关报告。PUBMED 平台检索到11 篇SJS/TEN 有呼吸道并发症的报告。呼吸道并发症会在急性发作期发生，症状多为呼吸窘迫，也有患者表现为慢性的后遗呼吸道症状，包括闭塞性细支气管炎、呼吸道阻塞和支气管扩张。在SJS/TEN 慢性期的研究中，56%的患者在肺功能测试中出现异常，主要表现为弥散损伤[3]。1 个月后(2020年12月31日)对患者进行随访，患者2020年12月4日以慢性阻塞性肺病伴急性加重入住本院呼吸科，12月22日好转出院。

特异性：追问患者病史和个人生活史，平素健康状况良好，有高血压史4年，口服倍他乐克(25 mg，1 次/d)，自诉血压控制尚可。肝肾功能、血糖、血脂、D-二聚体、血沉、风湿免疫均无异常。有海鲜过敏史，否认其他食物、药物过敏史，无过敏家族史。药物是SJS/TEN 主要诱因，其风险仅限于治疗的前8 周。长时间使用的药物不太可能是SJS/TEN 的病因，故基本排除倍他乐克诱发SJS/TEN。

发生强度：因患者出现严重不良反应，未行再激发试验。结合该患者在院皮肤症状、累及面积、呼吸道症状及出院后1 个月的随访，可考虑为SJS/TEN 叠加综合征伴肺部并发症。按英国《成人Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症管理指南(2016版)》给予中效糖皮质激素甲泼尼龙琥珀酸钠、抗组胺药治疗后皮肤症状好转。患者发生不良反应后，应用特定的拮抗药后症状好转，故考虑不良反应与药物存在较强的相关性[4]。

不良反应相关性分析：SJS/TEN 大多是药物引起的特异性超敏免疫反应。本文使用Naranjo评分法，对上述两种药物与SJS/TEN叠加综合征的相关性进行分析评价。评定结果提示：奥硝唑片5 分，评定结果很可能；黄连上清片4 分，评定结果可能。见表1。

表1 Naranjo评分标准对奥硝唑片和黄连上清片的评分比较

不良反应发生的原因分析：患者服用奥硝唑片和黄连上清片的方法和使用剂量均符合说明书要求，可排除因用法用量不当引起皮肤症状。国内外都有奥硝唑引发SJS 的报告。根据国家不良反应监测中心的评估结果，黄连上清制剂有引起皮疹、过敏的不良反应。该患者在服用第2 天就出现皮肤症状，联合用药有增加不良反应发生的风险。SJS/TEN 主要是由药物诱发，但其风险仅限于治疗的前8 周，长时间服用的药物不太可能导致SJS，一般在首次连续服用药物的4 d～4周。不排除联合用药导致严重不良反应的可能。近年来，有研究证实特定的HLA 等位基因，可能增加SJS/TEN 风险的遗传因素，如亚洲人群中高频出现的HLA-B*1502基因与卡马西平引发的SJS/TEN 密切相关，奥硝唑联合黄连上清片引起的SJS/TEN 是否与亚人群中的高频基因相关，该患者有海鲜过敏史，是否存在特定的高频基因，具体还有待进一步研究证实[5]。

综上所述，该患者的SJS/TEN 叠加综合征临床症状重、病程长，广泛累及皮肤黏膜和肺部。本文旨在提示医务工作者在临床工作中重视和警惕可能引起SJS 和TEN 的药物，尽量避免联合用药可能引起此类不良反应的药物，如果发生不良反应，应尽早停用一切可疑药物，及时处理，确保安全用药。