复方丹参滴丸对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后对比剂肾病的预防效果及作用机制

英硕，陈嫱，刘晓罡，杨世诚，李晓羽，唐继超，宫鑫成，付涵，赵智程，张鹏

经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病的主要手段。随着接受PCI患者例数的逐渐增多，对比剂肾病（contrast induced nephronpathy，CIN）的发生风险也随之增加。CIN指在碘对比剂暴露48～72 h后，血清肌酐水平增加超过基线水平的25%或绝对值升高＞44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）［1］。目前，CIN已成为医源性肾功能不全的主要原因之一［2］，也是急性肾损伤的第三大病因［3］。研究发现，CIN的发病机制可能与炎症反应、内皮功能障碍和氧化应激相关［4-5］。既往研究发现，减少碘对比剂用量、个体化水化和高剂量他汀类药物可以降低CIN的发生风险，而N-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂没有显示出明显治疗效果［6］。复方丹参滴丸是基于中医传统理论和现代科学技术相结合研制而成的由丹参、三七和冰片组成的复方药物，研究表明，复方丹参滴丸具有抗炎、保护内皮功能和抗氧化等作用［7-8］。针对CIN的发病机制，本研究组推测复方丹参滴丸可以降低CIN发生率。本研究旨在探讨复方丹参滴丸对冠心病患者PCI后CIN的预防效果及作用机制，以期将复方丹参滴丸作为预防PCI后CIN的辅助治疗药物。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019—2021年于天津市胸科医院心内科接受PCI的冠心病患者641例为研究对象。纳入标准：符合冠心病的诊断标准［9］；上次PCI距本次住院时间＞1个月，期间未使用过复方丹参滴丸。排除标准：伴有严重心力衰竭〔左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%〕或心源性休克、严重肾衰竭〔估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、活动性肝病或肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶＞参考范围上限3倍或天冬氨酸氨基转移酶＞参考范围上限3倍）、急性脑血管病、感染、恶性肿瘤、凝血功能异常者；对碘对比剂过敏者；入组前7 d内使用过碘对比剂者；妊娠期或哺乳期者。根据治疗方法，将患者分为复方丹参滴丸联合水化组（n=320）和单纯水化组（n=321）。为减小偏倚，应用倾向性评分以1∶1的比例进行分组配对（卡钳值为0.01），最终共纳入398例患者，其中复方丹参滴丸联合水化组和单纯水化组各199例。

1.2 治疗方法 复方丹参滴丸联合水化组患者术前1 d开始口服复方丹参滴丸（天士力医药集团股份有限公司生产，国药准字Z10950111），10粒/次、3次/d，术前3～12 h开始使用0.9%氯化钠注射液以1.0 ml·kg-1·h-1的速度进行水化，至术后12 h结束。单纯水化组水化方式同复方丹参滴丸联合水化组。对于心功能不全（LVEF＜45%）患者，则以0.5 ml·kg-1·h-1的速度进行水化。所有患者PCI中使用碘克沙醇（威视派克，GE Healthcare Ireland）进行造影。患者术前均口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg负荷剂量，术后常规给予阿司匹林（100 mg/次、1次/d）、氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）长期服用。此外，临床医师根据患者病情酌情使用其他药物进行治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 基线资料 收集患者基线资料，包括年龄、性别、BMI、糖尿病发生情况、高血压发生情况、心肌梗死发生情况、心力衰竭发生情况、贫血发生情况、ACEI/ARB使用情况、利尿剂使用情况、TG（＞2.26 mmol/L为升高）、LDL-C（＞3.49 mmol/L为升高）、对比剂用量、水化量。

1.3.2 肾功能指标、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP） 分别于术前、术后48 h检测患者肾功能指标（血清尿素氮、血清肌酐、eGFR、β2微球蛋白）、hs-CRP。试剂盒购自Roche Diagnostics GmbH。

1.3.3 CIN发生情况 统计患者术后CIN发生情况。

1.4 统计学方法 釆用SPSS 28.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，匹配前组间比较采用两独立样本t检验，匹配后组间比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，匹配前组间比较采用χ2检验，匹配后组间比较采用McNemar检验；冠心病患者PCI后发生CIN的影响因素分析采用单因素、多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 匹配前，两组年龄、BMI、糖尿病发生率、高血压发生率、心力衰竭发生率、ACEI/ARB使用率、利尿剂使用率、TG升高者占比、LDL-C升高者占比、对比剂用量、水化量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；匹配前，复方丹参滴丸联合水化组男性占比、贫血发生率高于单纯水化组，心肌梗死发生率低于单纯水化组，差异有统计学意义（P＜0.05）。匹配后，两组年龄、男性占比、BMI、糖尿病发生率、高血压发生率、心肌梗死发生率、心力衰竭发生率、贫血发生率、ACEI/ARB使用率、利尿剂使用率、TG升高者占比、LDL-C升高者占比、对比剂用量、水化量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 复方丹参滴丸联合水化组和单纯水化组匹配前后基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data before and after matching between compound Danshen dropping pills combined with hydration group and simple hydration group

2.2 肾功能指标、hs-CRP 两组术前血清尿素氮、血清肌酐、eGFR、β2微球蛋白、hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；复方丹参滴丸联合水化组术后48 h血清尿素氮、血清肌酐、β2微球蛋白、hs-CRP低于单纯水化组，eGFR高于单纯水化组，差异有统计学意义（P＜0.05）。单纯水化组术后48 h血清肌酐、β2微球蛋、hs-CRP高于术前，eGFR低于术前，差异有统计学意义（P＜0.05）；复方丹参滴丸联合水化组术后48 h血清尿素氮、eGFR低于术前，血清肌酐、β2微球蛋白、hs-CRP高于术前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组手术前后肾功能指标、hs-CRP比较（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes and hs-CRP between the two groups before and after PCI

表2 两组手术前后肾功能指标、hs-CRP比较（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes and hs-CRP between the two groups before and after PCI

注：eGFR=估算肾小球滤过率，hs-CRP=超敏C反应蛋白；a表示与本组术前比较，P＜0.05

组别 例数 血清尿素氮（mmol/L） 血清肌酐（μmol/L） eGFR〔ml·min·（1.73 m）〕 β2微球蛋白（mg/L） hs-CRP（mg/L）术前 术后48 h 术前 术后48 h 术前 术后48 h 术前 术后48 h 术前 术后48 h单纯水化组 199 6.57±0.76 6.64±0.72 121.6±15.5 134.9±16.1a 48.4±8.1 43.6±7.2a 1.91±0.33 2.97±0.37a 0.40±0.26 1.25±0.60a复方丹参滴丸联合水化组 199 6.54±0.73 6.21±0.74a 120.7±16.2 126.3±15.9a 48.8±8.1 46.6±7.9a 1.88±0.29 2.64±0.29a 0.39±0.26 0.74±0.34a t配对值 0.43 5.97 0.48 4.95 -0.51 -4.28 -0.88 10.27 0.29 10.62 P值 0.67 ＜0.01 0.63 ＜0.01 0.61 ＜0.01 0.38 ＜0.01 0.78 ＜0.01

2.3 CIN发生情况 398例患者中，共有25例（6.3%）发生CIN。复方丹参滴丸联合水化组CIN发生率为2.0%（4/199），低于单纯水化组的10.6%（21/199），差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 冠心病患者PCI后发生CIN影响因素的单因素、多因素Logistic回归分析 分别以治疗方法、年龄、性别、BMI、糖尿病发生情况、高血压发生情况、心肌梗死发生情况、心力衰竭发生情况、贫血发生情况、ACEI/ARB使用情况、利尿剂使用情况、TG升高情况、LDL-C升高情况、对比剂用量、水化量、术前eGFR、术前hs-CRP为自变量，冠心病患者PCI后CIN发生情况为因变量（赋值：发生=1，未发生=0），进行单因素Logistic回归分析，结果显示，治疗方法、性别、BMI、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、使用利尿剂、对比剂用量可能是冠心病患者PCI后发生CIN的影响因素（P＜0.05）；以单因素Logistic回归分析中P＜0.1的变量为自变量，冠心病患者PCI后CIN发生情况为因变量，进行多因素Logistic回归分析（采用向前步进法），结果显示，复方丹参滴丸联合水化、对比剂用量为150～299 ml是冠心病患者PCI后发生CIN的保护因素，BMI≥28.0 kg/m2、心肌梗死、心力衰竭是冠心病患者PCI后发生CIN的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 冠心病患者PCI后发生CIN影响因素的单因素、多因素Logistic回归分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CIN after PCI in patients with coronary heart disease

3 讨论

随着碘对比剂的应用范围越来越广，CIN的发生率日益升高［2-3］。由于缺乏统一的诊断标准及纳入患者风险特征的不同，不同研究得出的CIN发生率存在一定差异［10-11］。CIN的发病机制目前尚不完全明确，研究者认为其与碘对比剂的直接肾毒性作用、血流动力学变化、氧化应激、细胞凋亡、免疫/炎症反应和表观遗传调控相关［6］。目前针对CIN主要在于预防，而尚无有效的治疗方法。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片3味中药组成，研究表明，复方丹参滴丸具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮功能、抑制血小板黏附和聚集、改善微血管循环等作用［7-8，12］。既往研究纳入229例接受PCI的急性冠脉综合征患者，随机将其分为对照组（n=114）和复方丹参滴丸组（n=115），结果显示，术后48 h复方丹参滴丸组CIN发生率低于对照组，hs-CRP、P-选择素和细胞黏附分子1低于对照组，推测炎症反应可能参与了CIN的发病机制，而复方丹参滴丸对肾脏的保护作用可能源于抗炎作用［13］。本研究旨在探讨复方丹参滴丸对冠心病患者PCI后CIN的预防效果及作用机制。

血清尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物，因其主要从肾脏排泄，由此成为评价肾功能的指标之一，尽管有研究将血清尿酸氮升高作为CIN的预测因子，但该指标易受饮食、多种疾病状态的影响［14］。血清肌酐是人体肌肉的终末代谢产物，也主要从肾脏排泄，但其会受饮食、性别、年龄及个体肌肉质量的影响，因此仅凭血清肌酐容易高估实际肾功能［15］。为了消除众多混杂因素的影响，临床上采用eGFR作为肾功能的简易评估工具，尽管其对肾功能的评估价值有限，但其目前仍是预测CIN的重要因素之一［15-16］。β2微球蛋白是一种多肽，其存在于大多数有核细胞表面和大多数生物体液中，包括血清、尿液和滑膜液。研究发现，伴有炎症的慢性肾脏病患者β2微球蛋白水平升高［17］。亦有研究发现，β2微球蛋白可作为CIN的独立预测因子［18］。但多数终末期肾病患者β2微球蛋白升高，其水平变化较血清尿素氮稳定，不易受饮食影响，但炎症、酸中毒、接受骨化三醇或透析治疗会导致β2微球蛋白升高［17］。本研究结果显示，单纯水化组术后48 h血清肌酐、β2微球蛋高于术前，eGFR低于术前；复方丹参滴丸联合水化组术后48 h血清尿素氮、eGFR低于术前，血清肌酐、β2微球蛋白高于术前；提示冠心病患者无论接受单纯水化治疗还是复方丹参滴丸联合水化治疗，其PCI后均出现肾功能减退的情况。复方丹参滴丸联合水化组术后血清尿素氮、血清肌酐、β2微球蛋白低于单纯水化组，eGFR高于单纯水化组，提示复方丹参滴丸能明显减缓冠心病患者PCI后肾功能恶化程度。

既往研究发现，炎症因子在CIN发生发展过程中起重要作用，其中hs-CRP水平升高与内皮功能障碍有关，而过度的氧化反应和一氧化氮减少与hs-CRP升高有关［6］。研究显示，其他炎症因子（如白介素6等）与hs-CRP呈正相关，这些因素共同作用可导致CIN的发生与发展［19-20］。本研究结果显示，单纯水化组、复方丹参滴丸联合水化组术后48 h hs-CRP分别高于本组术前，复方丹参滴丸联合水化组术后48 h hs-CRP低于单纯水化组，提示冠心病患者无论接受单纯水化治疗还是联合复方丹参滴丸联合水化治疗，其PCI后均会出现炎症反应，而复方丹参滴丸能够明显减轻PCI后炎症反应。

此外，本研究结果还显示，复方丹参滴丸联合水化组CIN发生率低于单纯水化组，提示复方丹参滴丸可能降低CIN发生风险。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，复方丹参滴丸联合水化是冠心病患者PCI后发生CIN的保护因素，分析原因可能与复方丹参滴丸通过抑制炎症反应等减轻肾功能恶化程度有关。本研究多因素Logistic回归分析结果还显示，对比剂用量为150～299 ml是冠心病患者PCI后发生CIN的保护因素，与既往研究结果［16］不同，分析原因，可能与本研究患者中导致CIN的其他危险因素占比较低及最终纳入患者数量较少有关。此外，本研究多因素Logistic回归分析结果显示，BMI≥28.0 kg/m2、心肌梗死、心力衰竭是冠心病患者PCI后发生CIN的危险因素。肥胖的发病率在世界范围内呈上升趋势，其与许多疾病（如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病及癌症等）的发生发展密切相关［21-22］。肥胖已被证明是肾脏疾病的危险因素［23］。另有研究发现，BMI＞30 kg/m2可能是CIN的危险因素（P=0.012）［24］。既往研究发现，CIN在接受PCI的急性心肌梗死患者中频繁发生，分析原因为血流动力学不稳定导致肾脏缺血，从而增加了CIN发生风险［25］。心力衰竭已被证实为CIN的危险因素，心功能恶化可导致血流动力学不稳定和肾血流量减少，刺激肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，增加炎症因子水平，从而促进CIN的发展［16］。另外，心力衰竭患者往往水化量不足，这也增加了CIN发生风险［16，26］。

综上所述，复方丹参滴丸能有效降低冠心病患者PCI后CIN发生率，其机制可能与复方丹参滴丸能通过抑制炎症反应来保护肾功能有关。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究为回顾性研究，并未进行随机双盲对照分组，仅通过倾向性评分匹配降低偏倚。（2）本研究最终纳入患者例数较少。（3）本研究并未将既往研究中的危险因素全部纳入进行分析。

作者贡献：英硕进行文章的构思、设计，撰写论文；陈嫱、刘晓罡、杨世诚、李晓羽进行研究的实施与可行性分析，文献/资料收集与整理；唐继超、宫鑫成、付涵、赵智程进行统计学分析及结果的解释；张鹏负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。