抗缪勒管激素在来曲唑联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症患者中的预测价值

胡轶华 彭 娟

1 河南省长垣市妇幼保健院妇产科 453400； 2 郑州大学第三附属医院盆底重建科

抗缪勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)主要由卵巢窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞合成、释放，可促进黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)的分泌，抑制初始卵泡招募、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)诱发的小窦状卵泡发育进程[1]。血清AMH是预测女性卵巢功能及储备能力的生物标志物，对女性不孕治疗管理、辅助生殖治疗、卵巢疾病如多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)的监测等具有重要的指导意义，卵巢储备功能预测能力优于血清FSH、雌二醇(E2)水平及窦状卵泡计数(AFC)[2]。PCOS是育龄期女性常见的一种内分泌代谢异常导致的疾病，机制复杂，临床表现多样，影响着全世界约20%的女性健康[3]，以稀发排卵或无排卵为最主要的临床特征，严重影响了患者的生殖功能，据报道PCOS不孕患者约占排卵障碍性不孕的75%[4]。研究显示PCOS的排卵障碍与颗粒细胞的调节紊乱明显相关，其中AMH可能起关键作用；由于窦卵泡数量增加、AMH合成能力增强，导致PCOS患者血清AMH含量明显增高[5]；但PCOS排卵障碍具体机制目前尚不明确。临床上PCOS的治疗以药物治疗为主，克罗米芬是常用的一线促排卵药物，为雌激素受体拮抗剂，可刺激卵泡生长发育，但妊娠率较低[6]。来曲唑是近些年新兴的促排卵药物，可刺激排卵、减少雌激素分泌[7]。然而在PCOS不孕症患者中，AMH与来曲唑联合克罗米芬的促排卵效果是否存在相关性尚不清楚。本研究选取本院妇科收治的78例PCOS不孕症患者，以评估AMH在来曲唑联合克罗米芬治疗PCOS不孕症患者中对排卵结局的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月—2020年10月本院妇科收治的78例PCOS不孕症患者作为研究对象。纳入标准：(1)参考“多囊卵巢综合征中国诊疗指南”中“PCOS不孕症”相关诊断标准[8]；(2)20岁≤年龄≤35岁；(3)输卵管至少一侧畅通，并有生育要求；(4)患者及家属知情并签署知情承诺书；(5)患者配合度高、依从性好；(6)临床资料完整。排除标准：(1)输卵管性不孕者；(2)伴有其他内分泌疾病者；(3)存在重要脏器功能障碍、恶性肿瘤者；(4)入组前3个月内服用激素类、促排卵药物者；(5)对来曲唑、克罗米芬有禁忌证者。该临床研究符合赫尔辛基宣言，并通过医院伦理审查。

1.2 方法 所有患者均给予来曲唑(浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20133109)联合克罗米芬(上海衡山药业有限公司，国药准字 H31021107)治疗。于月经周期第5天开始口服，来曲唑2.5mg/次，克罗米芬50～100mg/次，1次/d，持续用药5d。连续治疗3个月经周期后，于月经周期第10天开始通过经阴道B超监测患者卵泡发育情况，并观察是否排卵(黄体中期，即月经周期第20～22天，血清孕酮水平>5μg/L)。最大卵泡平均直径≥18mm时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素(北京赛生药业有限公司，国药准字 H11021263)5 000～10 000U，嘱患者1～2d内同房。

1.3 观察指标

1.3.1 患者基本资料：年龄、体质指数(BMI)、既往史、月经史、婚育史、不孕时间、配偶情况等。

1.3.2 性激素水平：所有患者均于入组后的第1个月经周期的第3天早晨8：00—9：00抽取空腹外周静脉血，通过化学发光法检测血清性激素水平，包括FSH、LH、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、E2；通过ELISA 法检测血清AMH浓度。

1.3.3 卵泡发育情况：所有患者均于入组后的第1个月经周期的第3天，通过经阴道B超观察卵泡发育情况，计算双侧卵巢2～9mm卵泡的总个数。

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较 来曲唑联合克罗米芬治疗的78例PCOS不孕症患者中共有46例成功排卵，纳入排卵组；32例未见排卵，纳入无排卵组。两组患者的年龄、BMI、不孕时间等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 两组患者基础性激素、AMH水平和窦卵泡计数比较 两组患者血清中FSH、LH、PRL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与无排卵组相比，排卵组患者血清中T、E2、AMH水平和窦卵泡计数均显著较低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者基础性激素、AMH水平和窦卵泡计数比较

2.3 来曲唑联合克罗米芬促排卵效果预测 Logistic回归分析见表3，E2、AMH可能是来曲唑联合克罗米芬促排卵成功/失败的影响因素(P<0.05)。

表3 药物诱导排卵效果与各因素Logistic回归分析

2.4 血清E2和AMH预测促排卵效果的ROC曲线 如图1所示，E2对应的AUC为0.65，无统计学意义(P>0.05)。AMH对应的AUC为0.74，具有统计学意义(P<0.05)，最佳临界值为9.48ng/ml，灵敏度为64.27%，特异度为73.34%。

图1 血清E2、AMH水平预测来曲唑联合克罗米芬促排卵效果的ROC曲线图

3 讨论

血清FSH、E2和AFC是临床上预测PCOS患者药物促排卵治疗效果最常见的指标，但均存在不足，如血清FSH和E2水平不稳定，易受月经周期和优势卵泡的影响，不能预测早期卵巢功能降低；患者盆腔环境、医院的超声设备、超声科医师的工作经验等均会影响AFC测量的准确性，导致AFC的测量误差较大[9]。AMH能够稳定、准确地反映患者卵巢储备情况，评估女性生殖系统疾病对卵巢储备的损伤，研究表明PCOS患者血清AMH浓度比正常人高2～4倍，因此常用于诊断PCOS和卵巢早衰[10]。安锦霞等[11]研究发现，血清AMH在PCOS患者的控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation, COH)中呈动态改变，可预估COH过程中卵巢反应性。Gaba A的一项关于克罗米芬治疗PCOS患者的研究显示[12]，血清AMH水平可预测PCOS患者药物促排卵结局，最佳临界值5.4ng/ml。近几年的研究表明[13]，来曲唑+克罗米芬治疗方案可相对提高PCOS不孕症患者的妊娠率，减少患者血清中AMH浓度，用药安全性较好。然而目前尚无关于PCOS不孕症患者使用来曲唑+克罗米芬诱导排卵时利用AMH预测排卵结局的相关研究。

本研究将78例接受来曲唑联合克罗米芬治疗的PCOS不孕症患者，根据治疗后的排卵结局分为排卵组和无排卵组。结果显示，两组患者血清中FSH、LH、PRL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与无排卵组相比，排卵组患者血清中T、E2、AMH水平和窦卵泡计数均显著较低。但不足的是笔者未进一步探讨AMH与性激素的相关性，据报道PCOS患者血清AMH浓度可能与FSH、LH和E2的基础值相关[14]。李红然[15]的研究表明AMH 是预测克罗米芬促排卵治疗后PCOS不孕症患者是否排卵的独立危险因素(OR=0.88，95%CI：0.78～0.98，P=0.017)。然而魏东扬等[9]研究结果与此不同，结果显示血清AMH可预测PCOS不孕患者经克罗米芬治疗后的卵巢反应性，但不能预测促排卵治疗结果。在本研究中，Logistic回归分析表明E2、AMH可能是来曲唑联合克罗米芬促排卵成功/失败的影响因素，具有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析显示，血清AMH对应的AUC为0.74，具有统计学意义(P<0.05)，最佳临界值为9.48ng/ml，灵敏度为64.27%，特异度为73.34%。结果提示，在来曲唑联合克罗米芬治疗PCOS不孕症患者中，血清AMH水平对排卵效果具有预测价值。各项研究结果的差异可能与研究对象纳入标准、数量，促排卵方案、治疗周期，研究设计等因素有关，需进一步设计更严谨的大样本、多中心随机对照试验来验证AMH的预测价值。

综上所述，血清AMH水平可预测来曲唑联合克罗米芬治疗PCOS不孕症时患者的排卵结局，血清AMH浓度高于9.48ng/ml时，可能易发生促排卵治疗失败。